医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 下痢、嘔吐、軽症胃アトニー等の胃腸障害
   • 飢餓状態、不規則な食事摂取
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

   ,

3. 9.1.3 食物の吸収遅延が予測される疾患を有する患者又は食物の吸収を遅延させる薬剤を服用中の患者

   本剤は作用発現が速いことから、低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   低血糖を起こすおそれがある。

妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

定期的に検査を行い投与量を調整すること。成長、思春期及び活動性によりインスリンの需要量が変化する。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が発現しやすい。

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
   症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。,,,,,,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック（頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。

1. 14.1.1 投与時
   1. (1) 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。
   2. (2) 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
   3. (3) 1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。
2. 14.1.2 投与部位

   皮下注射は、上腕、大腿、腹部、臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なるので部位を決め、その中で注射場所を毎回変えること。前回の注射場所より2～3cm離して注射すること。

3. 14.1.3 投与経路

   静脈内に投与しないこと。ただし、皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。

4. 14.1.4 その他
   1. (1) インスリンカートリッジにインスリン製剤を補充してはならない。
   2. (2) インスリンカートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがある。また、使用中に液が変色することがある。これらのような場合は使用しないこと。
   3. (3) インスリンカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。

1. 15.1.1 インスリン又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある¹⁾ 。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与

     日本人健康成人男性（本剤39例、標準製剤［国内で承認されたノボラピッド注］40例）に、本剤及び標準製剤をクロスオーバー法にて0.3単位/kgを単回皮下投与し、血漿中インスリン　アスパルト濃度及び血糖降下作用（正常血糖クランプ法によるグルコース注入率）を検討した。

     1. (1) 血漿中インスリン　アスパルト濃度

        薬物動態パラメータ（AUC_last、C_max）について、製剤間の幾何平均比の90%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の同等性が確認された²⁾ 。

        

        本剤又は標準製剤0.3単位/kgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

        	Cmax （pg/mL）	tmax注1) （hr）	AUClast （pg.hr/mL）	AUC （pg.hr/mL）	t1/2z （hr）
        本剤	6690 （32）	1.00 （0.75-2.25）	15300 （27）	15400 （26）	0.633 （21）
        標準製剤	6690 （31）	1.00 （0.75-1.50）	15100 （27）	15200 （27）	0.744 （34）
        幾何平均値（CV%）、本剤：n=39、標準製剤：n=40 注1) 中央値（範囲）

     2. (2) 血糖降下作用

        最大グルコース注入率及びグルコース注入率のAUC_0-10hrについて、製剤間の幾何平均比の95%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の同等性が確認された²⁾ 。

        

        本剤又は標準製剤0.3単位/kgを単回投与したときの薬力学的パラメータ

        	n	最大グルコース注入率（GIR）（mg/kg/min）	投与後0～10時間のGIR-時間曲線下面積（mg/kg）
        本剤	36	8.91±1.86	2106.90±467.32
        標準製剤	38	8.93±1.88	2155.77±507.19
        平均値±標準偏差

• 〈ノボラピッド注　フレックスタッチ、ノボラピッド注　フレックスペン、ノボラピッド注　イノレット〉
  1. 16.1.2 血中濃度

     健康成人男子12例にノボラピッド注又は速効型ヒトインスリン0.05単位/kgを皮下注射したときの外因性血中インスリン濃度（ΔIRI；ノボラピッド注投与時はインスリン　アスパルト濃度に相当）の薬物動態パラメータを示す。
     本剤投与後のΔIRIのC_maxは速効型ヒトインスリン投与後の約2倍であり、T_maxは約1/2であった³⁾ 。

     外因性血中インスリン濃度の薬物動態パラメータ

     投与量 （0.05単位/kg）	n	Cmax （μU/mL）	Tmax （min）	AUC （μU・min/mL）
     ノボラピッド注	12	30.9±9.2	39.2±18.8	3164±515
     速効型ヒトインスリン	12	13.3±4.1	99.2±53.8	2941±530
     平均値±標準偏差

     

• 〈ノボラピッド注　フレックスタッチ、ノボラピッド注　フレックスペン、ノボラピッド注　イノレット〉
  1. 16.8.1 皮下注射後の血糖値

     健康成人男子12例にノボラピッド注又は速効型ヒトインスリン0.05単位/kgを皮下注射したときのΔ血糖値（投与前値からの血糖降下量）の薬力学的パラメータを示す。
     本剤の投与により、速やかな血糖降下作用が認められ、最大血糖降下量（Δ血糖値のC_max）は速効型ヒトインスリンに比較して大きいことが示された⁴⁾ 。

     Δ血糖値の薬力学的パラメータ

     投与量 （0.05単位/kg）	n	Cmax （mg/dL）	Tmax （min）	AUC （mg・min/dL）
     ノボラピッド注	12	29.6±12.1	69.6±22.2	2897±1073
     速効型ヒトインスリン	12	17.3±9.3	124.2±53.7	2552±1654
     平均値±標準偏差

     

     血糖降下作用のおよその目安

     作用発現時間	最大作用発現時間	作用持続時間
     10～20分	1～3時間	3～5時間

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相試験

     成人1型及び2型糖尿病患者を対象としたインスリン　グラルギン併用時の本剤と標準製剤（米国で承認されたノボログ注及び欧州で承認されたノボラピッド注）を比較する、ランダム化、非盲検、並行群間比較試験（1型糖尿病497例、2型糖尿病100例）（本剤群301例［日本人33例］、標準製剤群296例［日本人32例］）を実施した。
     主要評価項目であるベースラインから投与後26週時までのHbA1cの変化量（調整平均）における群間差（本剤群－標準製剤群）は、-0.07%（95%信頼区間：-0.194, 0.046%）であり、本剤は標準製剤に対して非劣性であることが示された（非劣性限界値：0.3%）。
     さらに、52週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量（調整平均）の群間差（本剤群－標準製剤群）は0.04%（95%信頼区間：-0.118,0.189%）であり、26週時と同様の結果が得られた。
     低血糖の発現割合は、本剤群と標準製剤群で同程度であった。
     52週間において、本剤群では安全性評価対象症例301例中15例（5.0%）に副作用が報告された。主なものは、低血糖性意識消失7例（2.3%）、偶発的過量投与6例（2.0%）であった。
     標準製剤群では安全性評価対象症例296例中9例（3.0%）に副作用が報告された。
     また、本剤群と標準製剤群間で抗体産生反応は類似しており、有効性、安全性及びインスリン投与量に対する抗体産生の影響は示唆されなかった⁵⁾ 。

     

• 〈ノボラピッド注　フレックスタッチ、ノボラピッド注　フレックスペン、ノボラピッド注　イノレット〉
  1. 17.1.2 国内第III相試験

     Basal-Bolus療法を実施中のインスリン依存型糖尿病患者を対象とした比較試験（ノボラピッド注群：143例、速効型ヒトインスリン群：62例）において、ノボラピッド注の24週間の食直前投与によりHbA1cは投与開始時7.91%、投与終了時7.76%と低下が認められたが、速効型ヒトインスリン群（以下対照群）ではそれぞれ7.97%及び8.00%とほぼ同様の値を示した。HbA1cの変化量（投与終了時－投与開始時）を両群で比較した結果、本剤の対照群に対する非劣性が示された。また、食後90分血糖値の変化量については、本剤投与群では対照群に比較して有意な低下が認められた（本剤投与群：投与開始時205mg/dL、投与終了時156mg/dL）。インスリン投与量の変化量（投与終了時－前治療期）は、本剤投与群で高値を示したが、投与量の増加により低血糖症状の発現が増加することはなく、速効型ヒトインスリンで得られた血糖コントロールが維持された。抗体産生については、特記すべき変動は認められなかった⁶⁾ 。

  2. 17.1.3 海外第III相試験

     1型糖尿病患者を対象に、Basal-Bolus療法においてノボラピッド注を毎食直前に6ヵ月間あるいは12ヵ月間皮下注射した比較試験（ノボラピッド注投与計1,303例）において、ノボラピッド注の投与によりHbA1cの改善が認められ、良好な血糖コントロールが得られた。また、低血糖発現リスクは増加することはなく、第三者の処置あるいはグルカゴン又はグルコース投与を要した夜間における低血糖の発現は、速効型ヒトインスリン群より低頻度であった。抗体産生について検討した結果、投与開始後3ヵ月にヒトインスリン－インスリン　アスパルト交叉抗体の上昇が認められたが、その後抗体価は減少し、投与開始後12ヵ月にはほぼ前値に復し、抗体の上昇は血糖コントロール及びインスリン投与量に影響を及ぼすことはなかった^7),8) 。

インスリン　アスパルトは、インスリンB鎖28位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアナログであり、二量体形成を阻害する性質を有する。製剤中では亜鉛イオンあるいはフェノール等の作用により弱く結合した六量体を形成しているが、皮下注射後は、体液で希釈されることにより、六量体から急速に二量体、単量体へと解離して速やかに血中に移行し、インスリンレセプターに結合し^9),10),11) 、インスリンで認められる次の作用により短時間で血糖降下作用を発現する。

• 1）筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進
  2）肝臓における糖新生の抑制
  3）肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進
  4）肝臓における解糖系の促進
  5）脂肪組織における脂肪合成促進

• 〈本剤〉

  日本人健康被験者を対象とした正常血糖クランプ試験にて、インスリン　アスパルト（遺伝子組換え）［インスリン　アスパルト後続1］とインスリン　アスパルト（遺伝子組換え）（国内で承認されたノボラピッド注）の血糖降下作用の同等性が示された²⁾ 。

• 〈ノボラピッド注　フレックスタッチ、ノボラピッド注　フレックスペン、ノボラピッド注　イノレット〉

  正常ブタに皮下投与したとき、血漿中インスリン濃度は速やかに上昇し¹²⁾ 、同用量のヒトインスリンの投与よりも速やかに血糖降下作用を発現した。