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1. 9.1.1 出血する可能性のある患者

   止血障害、消化性潰瘍の既往のある患者、虚血性脳卒中発症後日の浅い患者、コントロール出来ない高血圧症、糖尿病性網膜症、脳・眼科手術後日の浅い患者、侵襲性処置を受けた患者、止血に影響を与える薬剤を投与されている患者においては血管や臓器の障害箇所に出血が起こるおそれがある。,

2. 9.1.2 低体重の患者

   相対的に血中濃度が上昇し、出血が起こるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害患者

   投与しないこと。血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。

2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎障害患者

   排泄が遅延し、血中濃度が上がることにより出血が起こるおそれがある。,

1. 9.3.1 重篤な肝障害患者

   凝固因子の産生が低下していることがあるので、出血が起こるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で³⁵S-エノキサパリンナトリウムを投与したとき、微量の放射活性の乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

出血リスク増大のおそれがある。一般的に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 血腫・出血

   国内臨床試験において皮下出血（3.7%）、処置後出血（3.1%）、消化管出血（0.1%）等、海外で脊髄硬膜外血腫、後腹膜出血、頭蓋内出血（いずれも頻度不明）等の血腫・出血が報告されている。出血は、手術部位以外でも起こる可能性があり、致死的な場合もある。,,,

3. 11.1.3 血小板減少（0.3%）

   免疫機序を介した血小板減少症とそれに伴う動脈血栓により、梗塞又は四肢の虚血が起こることがあるので、投与後は血小板数を測定し、血小板数の著明な減少が認められた場合には、その後の投与を中止すること。

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 腹部に皮下投与するが、同一部位に繰り返し注射することは避けることが望ましい。
2. 14.1.2 薬剤の損失を防ぐために注射前にシリンジから気泡を抜かないこと。
3. 14.1.3 親指と人差し指で軽く皮膚をつまみ、針の全長を皮下組織へ垂直に刺すこと。注射が完了するまで皮膚を離さないこと。

1. 14.2.1 注射後、投与部位をもまないこと。

1. 15.1.1 類薬との互換性：本剤は未分画ヘパリンや他の低分子量ヘパリンと製造工程、分子量の分布が異なり、同一単位（抗第Xa因子活性）でも他のヘパリン類とは互換性がないため、本剤の用法及び用量に従うこと。
2. 15.1.2 適応外であるが、海外で人工心臓弁置換患者に血栓予防の目的で本剤を投与した症例において、人工心臓弁に血栓を生じたとの報告がある。その症例のうち妊婦において、生じた血栓により母親及び胎児死亡が報告されているが、この報告例には、海外臨床試験で本剤を1回100IU/kg、1日2回投与した時の死亡例を含む。人工心臓弁置換妊婦は、血栓塞栓症のリスクがより高い可能性がある。
3. 15.1.3 本剤投与中に可逆性のトランスアミナーゼ上昇が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子18例にエノキサパリンナトリウム30mg、60mg及び90mg（それぞれ3000IU、6000IU及び9000IUに相当）を単回皮下投与したとき^注4) 、血漿中抗第Xa因子活性のA_max（最高活性値）及びAUCは投与量に依存し、線形的な増加を示した。消失半減期及びクリアランスは投与量によらずほぼ一定で、それぞれ3.90～4.72時間及び0.75～0.87L/hであった。また、分布容積は4.82～5.10Lであった¹⁾ 。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男子6例にエノキサパリンナトリウムを第1日及び第9日に20mg（2000IUに相当）を単回皮下投与し^注4) 、第2～8日に1日2回7日間反復皮下投与したところ、投与後72時間までに定常状態に達した。第9日の血漿中抗第Xa因子活性のA_max及びAUCは第1日に比べそれぞれ47及び49%増加した²⁾ 。

   

   健康成人男子に単回及び反復皮下投与したときの血漿中抗第Xa因子活性の薬物動態パラメータ

   		投与量 （IU）	Amax （IU/mL）	tmax注2) （h）	AUC注3) （h・IU/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
   単回投与		3,000 （6例）	0.46±0.05	2.0 （2.0-2.5）	3.37±0.44	3.90±0.84	0.87±0.11
   		6,000 （6例）	0.76±0.09	3.0 （2.0-4.0）	7.57±0.71	4.47±0.40	0.78±0.08
   		9,000 （6例）	1.11±0.19	3.5 （1.5-4.0）	11.89±2.15	4.72±0.42	0.75±0.14
   反復投与	第1日	2,000 （6例）	0.25±0.03	2.3 （1.5-3.0）	1.62±0.18	3.19±0.56	1.14±0.16
   	第9日	2,000 （5例）	0.35±0.08	2.0 （2.0-2.5）	2.38±0.52	5.68±2.27	0.88±0.20
   平均値±標準偏差 注2) 中央値（最小値－最大値） 注3) 単回投与；AUC（0-t）、反復投与；AUC（0-12）

健康成人男女4例に^99mTc（テクネチウム99m）で標識したエノキサパリンナトリウム30mg（3000IUに相当）を単回静脈内投与したとき^注4) 、投与後6時間における放射能分布は心臓、肝臓及び腎臓に限局していた³⁾ （外国人データ）。

健康成人男女4例に^99mTc（テクネチウム99m）で標識したエノキサパリンナトリウム30mg（3000IUに相当）を単回静脈内投与したとき^注4) 、投与放射能の29%が投与後8時間までに、41%が投与後24時間までに尿中に排泄され、主要な排泄経路であることが示唆された³⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者36例〔軽度（50mL/min<クレアチニンクリアランス（以下、CL_CR）≤80mL/min）12例、中等度（30mL/min<CL_CR≤50mL/min）12例、高度（CL_CR≤30mL/min）12例〕にエノキサパリンナトリウム40mgを1日1回4日間反復皮下投与したとき^注4) 、反復投与後4日目の抗第Xa因子活性のAUCは健康成人に比較して軽度及び中等度の患者ではそれぞれ20%及び21%高かったのに対し、高度の患者では65%増加した。また、消失半減期は健康成人の6.9時間に対して高度の腎機能障害患者では15.9時間と延長した⁴⁾ （外国人データ）。,,,

• 〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉
  1. 17.1.1 国内第II相/第III相試験（股関節全置換術患者）

     股関節全置換術患者337例（有効性評価可能例数）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検試験において、エノキサパリンナトリウム20mg1日1回、40mg1日1回、20mg1日2回又はプラセボを14日間皮下投与した^注5) 。静脈血栓塞栓症の発生率は、プラセボ群41.9%（36/86）に対し、20mg（2000IUに相当）1日1回群25.9%（21/81）、40mg1日1回群33.8%（27/80）、20mg1日2回群20.0%（18/90）であり、20mg1日2回群はプラセボ群に比較し有意な（p=0.001）静脈血栓塞栓症発生率の減少効果（Relative Risk Reduction：52.2%）が確認された。なお、本剤との関連性を問わない大出血は20mg1日1回群で1例、40mg1日1回群で2例、20mg1日2回群で3例認められた。臨床的に重要な部位の出血に該当する事例は、20mg1日1回群に眼球内出血が1例みられたが本剤との関連性は否定された。また、本剤群とプラセボ群の大出血発現率に有意な差は認められなかった⁵⁾ 。
     副作用の発現率は、プラセボ群54.5%（55/101例）、20mg1日1回群58.0%（58/100例）、40mg1日1回群61.8%（63/102例）及び20mg1日2回群63.5%（66/104例）であり、群間比較では有意差はみられなかった（χ²検定）。20mg1日2回群で発現率が5%を超えた副作用は、γ-GTP増加14.4%、血小板数増加14.4%、ALT増加11.5%、AST増加9.6%、貧血9.6%、ALP増加8.7%、LDH増加5.8%及び投与部位疼痛5.8%であった⁶⁾ 。

  2. 17.1.2 国内第II相/第III相試験（膝関節全置換術患者）

     膝関節全置換術患者315例（有効性評価可能例数）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検試験において、エノキサパリンナトリウム20mg1日1回、40mg1日1回、20mg1日2回又はプラセボを14日間皮下投与した^注5) 。静脈血栓塞栓症の発生率は、プラセボ群60.8%（48/79）に対し、20mg1日1回群44.9%（35/78）、40mg1日1回群35.1%（26/74）、20mg1日2回群29.8%（25/84）であり、20mg1日2回群はプラセボ群に比較し有意な（p<0.001）静脈血栓塞栓症発生率の減少効果（Relative Risk Reduction：51.0%）が確認された。なお、本剤との関連性を問わない大出血はプラセボ群で4例、40mg1日1回群で1例、20mg1日2回群で3例認められたが、後腹膜、頭蓋内、眼球内などの臨床的に重要な部位の出血に該当する事例は認められなかった。また、本剤群とプラセボ群の大出血発現率に有意な差は認められなかった⁷⁾ 。
     副作用の発現率は、プラセボ群69.7%（62/89例）、20mg1日1回群64.0%（57/89例）、40mg1日1回群58.2%（53/91例）及び20mg1日2回群68.4%（65/95例）であり、群間比較では有意差は認められなかった（χ²検定）。20mg1日2回群で発現率が5%を超えた副作用は、貧血10.5%、γ-GTP増加10.5%、血小板数増加10.5%、ALT増加7.4%、AST増加7.4%、末梢性浮腫6.3%、斑状出血6.3%、LDH増加5.3%及びALP増加5.3%であった⁶⁾ 。

  3. 17.1.3 国内第III相試験（股関節全置換術患者）

     股関節全置換術患者141例（有効性評価可能例数）を対象にした二重盲検比較試験において、エノキサパリンナトリウム20mg1日1回又は20mg1日2回を14日間皮下投与した。静脈血栓塞栓症の発生率は、20mg1日1回群17.1%（12/70）、20mg1日2回群2.8%（2/71）であった。なお、本剤との関連性を問わない大出血は20mg1日2回群で2例認められたが、後腹膜、頭蓋内、眼球内などの臨床的に重要な部位の出血に該当する事例は認められなかった⁸⁾ 。
     副作用の発現率は、20mg1日1回群43.2%（35/81例）、20mg1日2回群50.0%（40/80例）であり、両群間に有意差は認められなかった（χ²検定）。20mg1日2回群で発現率が5%を超えた副作用は、ALT増加18.8%、γ-GTP増加15.0%、ALP増加10.0%、血小板数増加8.8%、AST増加7.5%及びLDH増加6.3%であった⁶⁾ 。

  4. 17.1.4 国内第III相試験（股関節骨折術患者）

     股関節骨折術患者43例（有効性評価可能例数）を対象にした非盲検試験において、エノキサパリンナトリウム20mg1日2回を14日間皮下投与した。静脈血栓塞栓症の発生率は、14.0%（6/43）であった。なお、本剤との関連性を問わない大出血は1例認められたが、後腹膜、頭蓋内、眼球内などの臨床的に重要な部位の出血に該当する事例は認められなかった⁹⁾ 。
     副作用の発現率は、34.6%（18/52例）であり、発現率が5%を超えた副作用は、ALP増加7.7%、ALT増加5.8%及びAST増加5.8%であった⁶⁾ 。

  5. 17.1.5 国内臨床成績

     国内で実施した整形外科領域での臨床試験4試験についてクレアチニンクリアランスでサブグループ化した静脈血栓塞栓症発生率及び本剤との関連性を問わない出血事象発現率を以下の表に示す。,

     	投与開始前（Day1）のCLCR（mL/min）	プラセボ群	エノキサパリンナトリウム群
     			20mg1日1回群	20mg1日2回群
     		例数（%）	例数（%）	例数（%）
     静脈血栓塞栓症発生率	30-50	9/17（52.94）	5/12（41.67）	5/30（16.67）
     	50-80	29/57（50.88）	27/84（32.14）	27/109（24.77）
     	≥80	46/91（50.55）	36/133（27.07）	19/149（12.75）
     出血事象発現率（すべての出血事象）	30-50	1/22（4.55）	2/14（14.29）	5/40（12.50）
     	50-80	2/59（3.39）	4/101（3.96）	12/121（9.92）
     	≥80	7/109（6.42）	7/154（4.55）	11/170（6.47）
     出血事象発現率（大出血）	30-50	1/22（4.55）	0/14（0.00）	3/40（7.50）
     	50-80	2/59（3.39）	1/101（0.99）	3/121（2.48）
     	≥80	1/109（0.92）	0/154（0.00）	3/170（1.76）

• 〈静脈血栓塞栓症の発症リスクの高い、腹部手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉
  1. 17.1.6 国内第III相試験（腹部外科手術患者）

     腹部外科手術患者83例（有効性評価可能例数）を対象にした非盲検試験において、エノキサパリンナトリウム20mg1日2回を14日間（早期退院の場合は7日間以上）皮下投与した。術後から本剤投与前までに間欠的空気圧迫法（IPC）を少なくとも1回使用した本剤群の静脈血栓塞栓症の発生率は、1.2%（1/83）であり、一方、IPC群^注6) 31例の静脈血栓塞栓症の発生率は、19.4%（6/31）であった。また、本剤群における術後から投与前までのIPC使用状況は、同期間のIPC群における使用状況と同様であった。なお、本剤群において薬剤との関連性を問わない大出血が5例認められたが、後腹膜、頭蓋内、眼球内などの臨床的に重要な部位の出血に該当する事例は認められなかった¹⁰⁾ 。
     副作用の発現率は37.6%（41/109例）であり、発現率が5%を超えた副作用は、ALT増加9.2%、AST増加9.2%及びγ-GTP増加9.2%であった¹¹⁾ 。

1. 18.1.1 血液凝固因子に対する作用の選択性（抗第Xa因子活性/抗第IIa因子活性比）

   エノキサパリンナトリウムは、アンチトロンビンIII（ATIII）と複合体を形成し、ATIIIの第Xa因子及び第IIa因子阻害作用を促進して抗凝固作用を発現する。その作用は、他の低分子量ヘパリンに比較し、抗第Xa因子活性/抗第IIa因子活性比が大きかった（in vitroでの抗第Xa因子活性/抗第IIa因子活性比が、ヘパリン1に対して4.88）¹²⁾ 。

2. 18.1.2 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）に対する影響

   ヒト血漿におけるエノキサパリンナトリウムのaPTT延長作用は、ヘパリンに比較し弱かった¹²⁾ （in vitro）。

エノキサパリンナトリウムは、ウサギ深部静脈血栓モデルにおいて単回皮下投与したとき、用量依存的に腹部大静脈閉塞時間を延長させ、抗血栓作用を示した。ヘパリンと比較して、エノキサパリンナトリウムの抗血栓作用は同程度であり、血漿中抗第Xa因子活性は高く、aPTTの延長作用は弱かった¹³⁾ 。

エノキサパリンナトリウムはヒト血小板のアデノシン5'-二リン酸（ADP）誘発一次凝集能に対して、影響を及ぼさなかったが、ヘパリンは一次凝集能を亢進させた¹⁴⁾ （in vitro）。