医療用医薬品 詳細表示

1. 9.2.1 中等度以上の腎機能障害のある患者

   中等度以上の腎機能障害（クレアチニンクリアランス（CLcr）50mL/分以下）のある患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）において、催奇形性が認められている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の乳汁中への移行は検討されていない。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

2. 11.1.2 脾腫（頻度不明）、脾破裂（頻度不明）

   脾臓の急激な腫大が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

バイアル内に微粒子や変色がないか目視で確認し、異常が認められた場合はそのバイアルは使用しないこと。

本剤のバイアルは1回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。（本剤は保存剤を含有していない。）

皮下注射にのみ使用すること。

海外の製造販売後において、本剤とG-CSF製剤を投与した急性骨髄性白血病患者及び多発性骨髄腫患者で、循環血中の腫瘍細胞の増加が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人18例（各用量6例）にプレリキサホル0.16、0.24及び0.4mg/kg^注1)を単回皮下投与したときのプレリキサホルの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。曝露量（C_max及びAUC）は、0.16～0.4mg/kgでほぼ用量に比例して増加した¹⁾。

   注1) 本剤の承認された通常1回用量は0.24mg/kgである。

   

   プレリキサホルを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/kg）	Cmax （ng/mL）	Tmax注2) （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	t1/2z （hr）
   0.16	401±46.9	0.50 （0.50-0.50）	1740±276	5.56±1.30
   0.24	685±132	0.50 （0.50-0.50）	2690±319	5.94±0.777
   0.4	1020±92.1	0.50 （0.25-1.00）	4600±413	5.49±0.522
   N=6, Mean±S.D. 注2) 中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   外国人多発性骨髄腫患者2例、非ホジキンリンパ腫患者13例及び非ホジキンリンパ腫患者4例の計19例にG-CSF併用下で本剤0.24mg/kgを最大7日間^注3)投与したとき、プレリキサホルの有意な蓄積は認められなかった²⁾。

   注3) 本剤の投与期間は4日間までを目安とすること。

1. 16.3.1 分布容積

   日本人健康成人18例（各用量6例）においてプレリキサホル0.16、0.24及び0.4mg/kg^注4)を単回皮下投与したときの平均分布容積（Vz/F）は、38.0～40.3Lであった¹⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   in vitro試験の結果、プレリキサホル（1～10μg/mL）のヒト血漿タンパク結合率は37.0～58.0%であった³⁾。

   注4) 本剤の承認された通常1回用量は0.24mg/kgである。

ヒト肝ミクロソーム又はヒト肝細胞を用いた試験において、プレリキサホルの代謝は認められなかった⁴⁾。

本剤は主に尿中に排泄される。
腎機能が正常な健康成人にプレリキサホル0.24mg/kgを単回皮下投与したとき、投与24時間後までに投与量の約70%が未変化体として尿中に排泄された（外国人データ）⁵⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   外国人腎機能障害患者（軽度［CLcr：51～80mL/分］、中等度［CLcr：31～50mL/分］、重度［CLcr：<31mL/分］）にプレリキサホル0.24mg/kgを単回皮下投与したときのプレリキサホルの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。プレリキサホルのCLは腎機能障害の程度に伴い低下し、CLとCLcrとの間に正の相関関係が認められた。
   軽度、中等度及び重度腎機能障害患者における、投与量で補正していないAUC_0-24hrの健康被験者に対する最小二乗平均の比はそれぞれ106.6%、132.3%及び138.8%であった⁵⁾。

   腎機能障害患者にプレリキサホル0.24mg/kgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	Tmax注5) （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）	CL/F （mL/hr）
   対照（健康被験者6例）	980±196	0.559 （0.50-1.02）	5070±979	4.87±0.562	4380±821
   軽度（5例）	739±76.1	0.500 （0.50-1.00）	5410±1070	7.80±2.15	3500±1690
   中等度（6例）	936±280	0.500 （0.25-1.00）	6780±1660	12.1±2.06	2420±1110
   重度（6例）	861±193	0.750 （0.50-1.00）	6990±1010	15.8±5.79	1820±380
   Mean±S.D. 注5) 中央値（最小値-最大値）

• 〈多発性骨髄腫に対する自家末梢血幹細胞移植〉
  1. 17.1.1 国内第2相臨床試験

     自家末梢血幹細胞移植に適格な多発性骨髄腫患者を対象に、G-CSF製剤（フィルグラスチム400μg/m²）+本剤（0.24mg/kg）の有効性及び安全性をG-CSF製剤単独と比較した第2相試験を実施した。なお、本剤の投与は末梢血幹細胞採取実施の9～12時間前に行うこととされた。有効性解析対象集団14例（G-CSF製剤+本剤群7例、G-CSF製剤単独群7例）において、主要評価項目であるCD34陽性細胞数（末梢血幹細胞採取2日以内で6×10⁶cells/kg以上）に到達した患者の割合、並びに副次評価項目であるCD34陽性細胞数（末梢血幹細胞採取4日以内で2×10⁶cells/kg以上）に到達した患者の割合及び6×10⁶cells/kg到達までの日数は、下表のとおりであった⁶⁾。

     有効性評価項目	G-CSF製剤+ 本剤群 （7例）	G-CSF製剤 単独群 （7例）
     2日以内6×106 cells/kg以上	5（71.4%）	0（0%）
     4日以内2×106 cells/kg以上	7（100%）	6（85.7%）
     6×106 cells/kg到達までの日数	2.0注6)	NC注7)
     注6) Kaplan-Meier推定に基づく中央値 注7) 算出不能

     本剤とG-CSF製剤を併用投与した7例中6例（85.7%）に副作用が認められた。副作用は、背部痛5例（71.4%）、頭痛及び下痢各2例（28.6%）、動悸、腹部不快感、腹痛、関節痛、筋骨格痛及び四肢痛各1例（14.3%）であった。

  2. 17.1.2 海外第3相臨床試験

     自家末梢血幹細胞移植に適格な多発性骨髄腫患者を対象に、G-CSF製剤（フィルグラスチム10μg/kg）+本剤（0.24mg/kg）の有効性及び安全性をG-CSF製剤+プラセボと比較した第3相試験を実施した。なお、本剤の投与は末梢血幹細胞採取実施の10～11時間前に行うこととされた。ITT集団302例（G-CSF製剤+本剤群148例、G-CSF製剤+プラセボ群154例）において、主要評価項目であるCD34陽性細胞数（末梢血幹細胞採取2日以内で6×10⁶cells/kg以上）に到達した患者の割合、並びに副次評価項目であるCD34陽性細胞数（末梢血幹細胞採取4日以内で2×10⁶cells/kg以上）に到達した患者の割合及び6×10⁶cells/kg到達までの日数は、下表のとおりであった⁷⁾。

     有効性評価項目	G-CSF製剤+ 本剤群 （148例）	G-CSF製剤+ プラセボ群 （154例）	P値
     2日以内6×106 cells/kg以上	106（71.6%）	53（34.4%）	<0.001注8)
     4日以内2×106 cells/kg以上	141（95.3%）	136（88.3%）	0.031注8)
     6×106 cells/kg到達までの日数	1.0注9)	4.0注9)	―
     	2.539注10)		<0.001注11)
     注8) ベースラインの血小板数で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定 注9) Kaplan-Meier推定に基づく中央値 注10) 治療群及びベースラインの血小板数で調整したCox比例ハザードモデルによって推定されたハザード比 注11) Log-rank検定

     本剤とG-CSF製剤を併用投与した147例中95例（64.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位紅斑30例（20.4%）、下痢27例（18.4%）、悪心24例（16.3%）、骨痛14例（9.5%）、疲労12例（8.2%）、錯感覚11例（7.5%）等であった。

• 〈非ホジキンリンパ腫に対する自家末梢血幹細胞移植〉
  1. 17.1.3 国内第2相臨床試験

     自家末梢血幹細胞移植に適格な非ホジキンリンパ腫患者を対象に、G-CSF製剤（フィルグラスチム400μg/m²）+本剤（0.24mg/kg）の有効性及び安全性をG-CSF製剤単独と比較した第2相試験を実施した。なお、本剤の投与は末梢血幹細胞採取実施の9～12時間前に行うこととされた。有効性解析対象集団32例（G-CSF製剤+本剤群16例、G-CSF製剤単独群16例）において、主要評価項目であるCD34陽性細胞数（末梢血幹細胞採取4日以内で5×10⁶cells/kg以上）に到達した患者の割合、並びに副次評価項目であるCD34陽性細胞数（末梢血幹細胞採取4日以内で2×10⁶cells/kg以上）に到達した患者の割合及び5×10⁶cells/kg到達までの日数は、下表のとおりであった⁸⁾。

     有効性評価項目	G-CSF製剤+ 本剤群 （16例）	G-CSF製剤 単独群 （16例）
     4日以内5×106 cells/kg以上	9（56.3%）	1（6.3%）
     4日以内2×106 cells/kg以上	15（93.8%）	5（31.3%）
     5×106 cells/kg到達までの日数	3.5注12)	NC注13)
     注12) Kaplan-Meier推定に基づく中央値 注13) 算出不能

     本剤とG-CSF製剤を併用投与した16例中12例（75.0%）に副作用が認められた。副作用は、背部痛9例（56.3%）、下痢及び悪心各3例（18.8%）、頭痛及び関節痛各2例（12.5%）、高尿酸血症、潮紅、ほてり、口の感覚鈍麻、門脈ガス血症、注射部位そう痒感、疲労、発熱、血中乳酸脱水素酵素増加及び血小板数減少各1例（6.3%）であった。

  2. 17.1.4 海外第3相臨床試験

     自家末梢血幹細胞移植に適格な非ホジキンリンパ腫患者を対象に、G-CSF製剤（フィルグラスチム10μg/kg）+本剤（0.24mg/kg）の有効性及び安全性をG-CSF製剤+プラセボと比較した第3相試験を実施した。なお、本剤の投与は末梢血幹細胞採取実施の10～11時間前に行うこととされた。ITT集団298例（G-CSF製剤+本剤群150例、G-CSF製剤+プラセボ群148例）において、主要評価項目であるCD34陽性細胞数（末梢血幹細胞採取4日以内で5×10⁶cells/kg以上）に到達した患者の割合、並びに副次評価項目であるCD34陽性細胞数（末梢血幹細胞採取4日以内で2×10⁶cells/kg以上）に到達した患者の割合及び5×10⁶cells/kg到達までの日数は、下表のとおりであった⁹⁾。

     有効性評価項目	G-CSF製剤+ 本剤群 （150例）	G-CSF製剤+ プラセボ群 （148例）	P値
     4日以内5×106 cells/kg以上	89（59.3%）	29（19.6%）	<0.001注14)
     4日以内2×106 cells/kg以上	130（86.7%）	70（47.3%）	<0.001注15)
     5×106 cells/kg到達までの日数	3.0注16)	NC注17)	―
     	3.643注18)		<0.001注19)
     注14) ピアソンのカイ二乗検定 注15) 医療機関で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定 注16) Kaplan-Meier推定に基づく中央値 注17) 算出不能 注18) 治療群及びベースラインの血小板数で調整したCox比例ハザードモデルによって推定されたハザード比 注19) Log-rank検定

     本剤とG-CSF製剤を併用投与した150例中98例（65.3%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢56例（37.3%）、注射部位紅斑44例（29.3%）、悪心26例（17.3%）、頭痛16例（10.7%）、骨痛14例（9.3%）、注射部位そう痒感12例（8.0%）、錯感覚10例（6.7%）等であった。

骨髄の間質細胞表面に発現するSDF-1は、CXCR4を発現している造血幹細胞の骨髄への生着に関与していると考えられている。プレリキサホルはCXCR4に結合し、CXCR4とSDF-1との結合を阻害することにより、骨髄から末梢血中への造血幹細胞の動員を促進すると考えられる¹⁰⁾。

CXCケモカイン受容体4（CXCR4）を発現するヒト急性リンパ性白血病由来CCRF-CEM細胞株において、プレリキサホルは間質細胞由来因子1（SDF-1）のCXCR4への結合を阻害した¹¹⁾。マウス及びイヌにおいて、プレリキサホルにより末梢血中に造血幹細胞が動員された^12),13)。イヌにおいて、プレリキサホルで動員された造血幹細胞を自家移植した後に、好中球及び血小板の生着が確認された¹³⁾。