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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）を合併している患者又は感染症が疑われる患者

   感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。感染症が悪化するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

   ,

   1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。

4. 9.1.4 易感染性の状態にある患者

   投与を避けることが望ましい。なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として500/μL）は、投与を開始しないこと。日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。

5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。

6. 9.1.6 腸管憩室のある患者

7. 9.1.7 白血球減少、好中球数減少又は血小板減少のある患者

   白血球減少、好中球数減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある。,

トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はIgG1モノクローナル抗体であり、ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁への移行は不明であるが、本剤はIgG1モノクローナル抗体であり、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

十分な観察を行い、感染症等の副作用に留意すること。高齢者において重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

1. 11.1.1 感染症

   *蜂巣炎（1.2%）、肺炎（0.6%）、憩室炎（頻度不明）等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどることがある。,,,,

2. 11.1.2 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少症（1.8%）、好中球減少症（12.3%）、血小板減少症（2.8%）

   ,,

3. 11.1.3 腸管穿孔

   消化管穿孔（頻度不明）が報告されている。本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状（腹痛、発熱等）が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれることがあるので、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。また、投与終了後も症状のないことを確認すること。

5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線、CT及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-D-グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 肝機能障害

   AST（1.2%）、ALT（3.4%）の上昇等の肝機能障害があらわれることがある。,,,

1. 14.1.1 投与に先立ち、室温に戻しておくこと。
2. 14.1.2 溶液が白濁したり、着色したり、微粒子がみられた場合及びシリンジに損傷がみられた場合には本剤は使用しないこと。
3. 14.1.3 投与直前まで本剤の注射針のキャップを外さないこと。キャップを外したら直ちに投与すること。

1. 14.2.1 注射部位反応が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること。注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選ぶこと。同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。
2. 14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には注射しないこと。
3. 14.2.3 他の薬剤と混合しないこと。
4. 14.2.4 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

1. 15.1.1 国内のプラセボ対照第2/3相臨床試験では、投与開始後24週までに抗サリルマブ抗体は本剤200mg＋メトトレキサート投与群、本剤150mg＋メトトレキサート投与群及びプラセボ＋メトトレキサート投与群でそれぞれ1.3%（1/80）、1.2%（1/81）、1.2%（1/81）で持続的に認められ、そのうち中和抗体は本剤200mg＋メトトレキサート投与群1.3%（1/80）に認められた。海外試験併合安全性集団では、抗サリルマブ抗体は本剤200mg＋DMARDs投与群、本剤150mg＋DMARDs投与群及びプラセボ＋DMARDs投与群でそれぞれ4.0%（24/607）、5.6%（34/607）、2.0%（12/608）で持続的に認められ、そのうち中和抗体はそれぞれ1.0%（6/607）、1.6%（10/607）、0.2%（1/608）に認められた。抗サリルマブ抗体形成は本剤の薬物動態に影響を及ぼす可能性が示唆された。
2. 15.1.2 海外試験併合安全性集団における曝露期間で調整した非黒色腫皮膚癌を含む全悪性腫瘍の発現率は、サリルマブ200mg併用群0.9件/100人年、サリルマブ150mg併用群1.1件/100人年及びプラセボ群1.0件/100人年、非黒色腫皮膚癌を除く全悪性腫瘍の発現率は、サリルマブ200mg併用群0.5件/100人年、サリルマブ150mg併用群1.1件/100人年及びプラセボ群0.3件/100人年であった。
   DMARDs併用長期安全性集団では、全悪性腫瘍の発現率は0.8件/100人年であり、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現率は0.5件/100人年であった。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人関節リウマチ患者にサリルマブ150mg（単剤投与）又は200mg（メトトレキサート併用投与）を単回皮下投与した。血清中サリルマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示した^1),2) 。

   

   日本人関節リウマチ患者にサリルマブ150mg又は200mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax （mg/L）	tmax注4) （day）	t1/2z （day）	AUClast （mg・day/L）	AUC （mg・day/L）	CL/F （L/day）	Vss/F （L）
   150注5)	15	15.4±6.17	3.91	2.34±0.334	164±84.8	167±84.7	1.46±1.58	8.90±6.81
   200注6)	6	27.7±12.6	3.00	3.49±1.35注7)	339±173	409±126注7)	0.536±0.194注7)	5.02±1.47注7)
   平均値±SD 注4) 中央値 注5) サリルマブ150mg単剤投与 注6) サリルマブ200mg＋メトトレキサート併用投与 注7) 5例

2. 16.1.2 反復投与

   日本人関節リウマチ患者にメトトレキサート併用下でサリルマブ150mg又は200mgを2週に1回皮下投与したとき、24週時までの血清中サリルマブのトラフ濃度推移を以下に示した。初回投与24週後の血清中サリルマブ濃度は16.1±10.6mg/L（150mg皮下投与、67例）及び30.5±16.9mg/L（200mg皮下投与、57例）であった³⁾ 。

   

1. 16.7.1 薬物代謝酵素に関わる相互作用

   シンバスタチンはCYP3A4代謝を受ける基質である。17名の外国人関節リウマチ患者に本剤200mg単回皮下投与後の1週後にシンバスタチンを投与したとき、シンバスタチン及びシンバスタチン酸の曝露量はそれぞれ45%及び36%減少した⁴⁾ 。（外国人データ）

1. 17.1.1 国内第2/3相プラセボ対照二重盲検比較試験（メトトレキサート併用試験）

   メトトレキサートにより十分な効果が得られなかった関節リウマチ患者を対象にメトトレキサート併用下で実施したプラセボ対照二重盲検比較試験における24週時のACR改善率（ACR20、ACR50、ACR70）^注8) を以下に示す。24週時のACR20改善率は、プラセボ群14.8%に対し、本剤150mg q2w群67.9%及び200mg q2w群57.5%といずれも有意に高かった（P<0.0001^注9) ）⁵⁾ 。

   24週時のACR改善率（ACR20、ACR50、ACR70）－（国内臨床試験：MTX併用試験）

   24週時	プラセボ＋MTX （81例）	本剤＋MTX
   		150mg q2w （81例）	200mg q2w （80例）
   ACR20	12（14.8%）	55（67.9%）	46（57.5%）
   プラセボ群との改善率の差 ［95%信頼区間］注10)	－	52.9% ［40.9%, 64.9%］	42.6% ［29.5%, 55.8%］
   P値注9)	－	<0.0001	<0.0001
   ACR50	8（9.9%）	35（43.2%）	31（38.8%）
   ACR70	3（3.7%）	15（18.5%）	12（15.0%）
   MTX＝メトトレキサート　q2w＝2週に1回投与

   注8) ACRコアセットのうち、圧痛関節数及び腫脹関節数ともにそれぞれ20%、50%、70%以上改善し、またその他の5評価項目のうち3項目以上で20%、50%、70%以上改善した症例の割合。
   注9) 生物学的製剤治療歴の有無及び体重（55kg未満、55kg以上）を考慮したMantel-Haenszelの方法による推測
   注10) 生物学的製剤治療歴の有無及び体重（55kg未満、55kg以上）を考慮したMiettinen-Nurminenの方法による推測

   投与24週時までの副作用は、本剤150mg q2w群81例中42例（51.9%）、本剤200mg q2w群80例中39例（48.8%）及びプラセボ群81例中22例（27.2%）にみられた。主な副作用としては、本剤150mg q2w群、200mg q2w群に、それぞれ鼻咽頭炎9例（11.1%）/3例（3.8%）、好中球減少症6例（7.4%）/9例（11.3%）、注射部位紅斑6例（7.4%）/7例（8.8%）、肝機能異常5例（6.2%）/6例（7.5%）、注射部位そう痒感4例（4.9%）/4例（5.0%）がみられた。投与52週時までの副作用は、本剤150mg q2w群では81例中57例（70.4%）に、本剤200mg q2w群では80例中47例（58.8%）にみられた。本剤の主な副作用として、本剤150mg q2w群及び200mg q2w群に、それぞれ鼻咽頭炎15例（18.5%）/6例（7.5%）、好中球減少症10例（12.3%）/9例（11.3%）、注射部位紅斑7例（8.6%）/7例（8.8%）、肝機能異常7例（8.6%）/5例（6.3%）、注射部位そう痒感5例（6.2%）/4例（5.0%）がみられた⁶⁾ 。

2. 17.1.2 国内第3相二重盲検試験（メトトレキサート以外のDMARDs併用又は単剤投与試験）

   関節リウマチ患者を対象にメトトレキサート以外のDMARDs併用下で本剤を投与したとき、又は本剤を単剤投与したときの安全性及び有効性を検討した二重盲検試験における24週時のACR改善率（ACR20、ACR50、ACR70）を以下に示す⁷⁾ 。

   24週時のACR改善率（ACR20、ACR50、ACR70）－（国内臨床試験：MTX以外のDMARDs併用又は単剤投与試験）

   24週時	本剤
   	単剤投与		DMARDs併用投与
   	150mg q2w （30例）	200mg q2w （31例）	150mg q2w＋DMARDs （15例）	200mg q2w＋DMARDs （15例）
   ACR20	22（73.3%）	20（64.5%）	12（80.0%）	11（73.3%）
   ACR50	14（46.7%）	14（45.2%）	10（66.7%）	8（53.3%）
   ACR70	9（30.0%）	8（25.8%）	6（40.0%）	5（33.3%）
   DMARDs＝疾患修飾性抗リウマチ薬　q2w＝2週に1回投与

   投与52週までの副作用は、単剤投与時で150mg q2w群30例中18例（60.0%）及び200mg q2w群31例中23例（74.2%）に、DMARDs併用投与時で150mg q2w群及び200mg q2w群ともに、それぞれ15例中9例（60.0%）にみられた。主な副作用として、単剤投与時で本剤150mg q2w群及び200mg q2w群に、それぞれ鼻咽頭炎4例（13.3%）/6例（19.4%）、高コレステロール血症0例/2例（6.5%）、注射部位紅斑1例（3.3%）/6例（19.4%）、口内炎3例（10.0%）/4例（12.9%）、好中球減少症1例（3.3%）/3例（9.7%）、好中球数減少2例（6.7%）/1例（3.2%）及び肝機能異常0例/2例（6.5%）、DMARDs併用投与時では本剤150mg q2w群/200mg q2w群で好中球減少症5例（33.3%）/3例（20.0%）がみられた⁸⁾ 。

3. 17.1.3 海外第3相プラセボ対照二重盲検比較試験（メトトレキサート併用試験）

   メトトレキサートにより十分な効果が得られなかった関節リウマチ患者を対象にメトトレキサート併用下で実施したプラセボ対照二重盲検比較試験（MOBILITY）における24週時のACR改善率（ACR20、ACR50、ACR70）を以下に示す。24週時のACR20改善率は、プラセボ群33.4%に対し、本剤150mg q2w群58.0%及び200mg q2w群66.4%といずれも有意に高かった（P<0.0001^注11) ）⁹⁾ 。

   24週時のACR改善率（ACR20、ACR50、ACR70）－（海外臨床試験：MTX併用試験MOBILITY Part-B）

   24週時	プラセボ＋MTX （398例）	本剤＋MTX
   		150mg q2w （400例）	200mg q2w （399例）
   ACR20	133（33.4%）	232（58.0%）	265（66.4%）
   プラセボ群との改善率の差 ［95%信頼区間］注12)	－	24.6% ［18.0%, 31.3%］	33.0% ［26.5%, 39.5%］
   P値注11)	－	<0.0001	<0.0001
   ACR50	66（16.6%）	148（37.0%）	182（45.6%）
   ACR70	29（7.3%）	79（19.8%）	99（24.8%）
   MTX＝メトトレキサート　q2w＝2週に1回投与

   注11) 生物製剤治療歴の有無及び地域を考慮したMantel-Haenszelの方法による推測
   注12) 生物製剤治療歴の有無及び地域を考慮したMiettinen-Nurminenの方法による推測

   16週時のHAQ-DIのベースラインからの変化量は、プラセボ群-0.29±0.028（最小二乗平均値±SE^注13) ）に対し、本剤150mg q2w群-0.53±0.029及び200mg q2w群-0.55±0.029といずれも有意に高かった（P<0.0001^注13) ）。

   注13) HAQ-DIのベースライン値、投与群、生物学的製剤治療歴の有無、地域、時点、及び投与群と時点の交互作用を用いたmixed model repeated measures（MMRM）による解析

   投与52週間までの副作用は、本剤150mg q2w群431例中164例（38.1%）、本剤200mg q2w群424例中197例（46.5%）及びプラセボ群427例中102例（23.9%）にみられた。主な副作用として、本剤150mg q2w群、200mg q2w群に、それぞれ好中球減少症36例（8.4%）/52例（12.3%）、注射部位紅斑24例（5.6%）/27例（6.4%）、ALT増加24例（5.6%）/25例（5.9%）がみられた¹⁰⁾ 。

IL-6高値は関節リウマチ患者の滑液にみられ、関節リウマチの特徴である病的炎症及び関節破壊の両方に重要な役割を果たしている。IL-6は、関節リウマチ患者の全身性炎症、滑膜炎及び骨びらんにつながるT細胞、B細胞、単核細胞及び破骨細胞の遊走や活性化などの多様な生理的プロセスに関与している。
本剤は可溶性及び膜結合型IL-6受容体αサブユニット（IL-6Rα）に特異的に結合し、IL-6を介するシグナル伝達を阻害する。

1. 18.2.1 IL-6受容体に対する結合
   • 本剤のヒトIL-6Rαに対するK_D値は54pmol/Lであった。
2. 18.2.2 IL-6受容体を介したシグナル伝達阻害作用
   • 本剤はIL-6刺激による細胞のシグナル伝達を阻害し、B細胞株の増殖を抑制した（シス－シグナリング阻害）。
   • 本剤はIL-6/可溶型IL-6Rαによるgp130発現/IL-6Rα非発現細胞のシグナル伝達を阻害した（トランス－シグナリング阻害）。
3. 18.2.3 エフェクター活性に対する影響
   • 本剤はFcエフェクター活性を示さず、抗体依存性細胞傷害（ADCC）及び補体依存性細胞傷害（CDC）を誘導しなかった。
4. 18.2.4 抗炎症作用
   • ヒトIL-6とヒトIL-6Rαを共発現するトランスジェニックマウスにおいて、本剤はテレビン油誘発炎症モデルの血清アミロイドA上昇を抑制した。
   • 野生型マウスの試験で、マウスIL-6Rαに対するマウス相同抗体は、テレビン油誘発炎症モデルの血清アミロイドA上昇を抑制し、コラーゲン誘発関節炎モデルの炎症及び骨侵食を抑制した。