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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある。,,

2. 9.1.2 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎又は劇症肝炎があらわれることがある。B型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること。本剤の治療期間中及び治療終了後は継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うこと。,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者（クレアチニンクリアランス〈24時間蓄尿により測定〉が30mL/分未満の患者）

   投与しないこと。本剤は腎から排泄されるので、排泄遅延により副作用が強くあらわれるおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能が低下している患者（クレアチニンクリアランスが30〜70mL/分の患者）

   副作用が強くあらわれるおそれがある。,

症状を悪化させるおそれがある。

1. 9.4.1 生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること。,
2. 9.4.2 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
3. 9.4.3 *男性には、本剤投与中及び最終投与後95日間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。胎児毒性及び催奇形性が報告されている。また、妊娠中に注射剤の投与を受けた患者で奇形を有する児を出産したとの報告がある。,

授乳を避けさせること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤投与前に患者の状態及び臓器機能を十分に検討し確認すること。投与開始後は、患者の状態を慎重に観察すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 骨髄抑制（頻度不明）

   汎血球減少、好中球減少、血小板減少、ヘモグロビン減少、赤血球減少等があらわれる又は増悪することがある。,,,

2. 11.1.2 間質性肺炎（頻度不明）

   呼吸困難、咳、発熱等の症状が認められた場合には速やかにX線検査を行い、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 精神神経障害（頻度不明）

   錯乱、昏睡、興奮、けいれん発作、失明、末梢神経障害等の精神神経障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

   初期症状として、側腹部痛、血尿があらわれることがある。この合併症は高尿酸血症、高リン酸血症、低カルシウム血症、代謝性アシドーシス、高カリウム血症、血尿及び腎不全を伴うことがある。本剤の治療効果が投与開始後1週間であらわれることがあるので、この合併症の危険性のある患者では予防措置を講じること。

5. 11.1.5 重症日和見感染（頻度不明）

   敗血症、肺炎等の重症日和見感染があらわれることがある。また、B型肝炎ウイルスによる肝炎の増悪又は劇症肝炎を認めることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤の投与等適切な処置を行うこと。,,,,

6. 11.1.6 自己免疫性溶血性貧血（頻度不明）

   致命的な自己免疫性溶血性貧血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、輸血（放射線照射血）、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。,,

7. 11.1.7 自己免疫性血小板減少症（頻度不明）
8. 11.1.8 赤芽球癆（頻度不明）
9. 11.1.9 脳出血、肺出血、消化管出血（いずれも頻度不明）
10. 11.1.10 出血性膀胱炎（頻度不明）

    血尿が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 重篤な皮膚障害（頻度不明）

    皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、口腔粘膜の発疹、口内炎等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 心不全（頻度不明）
13. 11.1.13 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

    本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合には、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 小児の手のとどかない所に保管するよう指導すること。

1. 15.1.1 フルダラビンリン酸エステルと他の抗悪性腫瘍剤で治療された患者に、骨髄異形成症候群、急性白血病、エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 注射剤による治療中又は治療後に、皮膚癌の発生、悪化又は再燃が報告されている。
3. 15.1.3 低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者を対象に本剤を用いて実施した第II相臨床試験において、白血球数が最低値に至るまでの期間（クールごとの中央値）は8〜14日、好中球数は15〜21日、リンパ球数は7日、ヘモグロビンは14〜21日、血小板数は14〜15日であり、回復までの期間（最低値から、各クール投与開始前のグレードへ改善するまでの期間、クールごとの中央値）は、白血球数：8〜14日、好中球数：7〜8日、リンパ球数：7〜15日、ヘモグロビン：6.5〜8日、血小板数：7〜11日であった。また、全クールを通じての最低値はそれぞれ、49.5日、61.5日、68.5日、72.0日及び89.5日と、投与2〜3クール目にみられた。
4. 15.1.4 男性において、本剤による治療中、精子のDNA損傷が認められたという報告がある。,

1. 15.2.1 動物実験（ラット、イヌ）において精巣毒性が認められ、4週間の休薬期間では回復性が確認されていない。
2. 15.2.2 *チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞を用いた染色体異常試験及び姉妹染色分体交換試験、マウスを用いた小核試験において、陽性の結果が報告されている。,

1. 16.1.1 単回投与及び反復投与

   日本人の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者（計12例）に本剤30、40及び50mg/m^2注3) を1日1回5日間連日経口投与したとき、投与1日目及び5日目の血漿中主代謝物（2F-ara-A）濃度は、30mg/m²の投与5日目の1例を除き、投与1〜2時間後に最高値に達した後、二相性に消失し、最終相半減期は8〜14時間であった。また、投与5日目のAUCは1日目の1.3〜1.4倍に増加した¹⁾ 。

   

1. 16.3.1 蛋白結合率

   最終添加濃度0.2〜5μg/mLでの2F-ara-Aのヒト血漿との蛋白結合率は19.3〜29.4%であり、濃度によらずほぼ一定であった²⁾ 。また、2F-ara-A（最終添加濃度0.285μg/mL）のヒト血清アルブミンとの結合率は9.1%であった³⁾ （in vitro）。

本剤は経口投与後消化管で吸収され、血液中で速やかに2F-ara-Aに代謝される（マウス、イヌ）。

本剤は経口投与後消化管で吸収され、血液中で速やかに2F-ara-Aに代謝された後、2F-ara-Aとして主に尿中に排泄される（マウス、イヌ）。
日本人の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者に本剤30、40及び50mg/m²/日^注3) を1日1回5日間連日投与したとき、いずれの投与群においても投与5日後までに累積投与量の約33.1〜39.0%が2F-ara-Aとして尿中に排泄された¹⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能低下患者（米国人癌患者、血清クレアチニン濃度≧1.5mg/dL又はクレアチニンクリアランス＜70mL/分）に80〜260mg/m^2注3) の用量で単回静脈内投与したとき、血漿中2F-ara-A濃度の全身クリアランスは腎機能の正常な患者に比して低下した⁴⁾ 。さらに、腎機能低下患者（米国人白血病患者、クレアチニンクリアランス＜70mL/分）に5日間連日点滴静注したとき、血漿中2F-ara-A濃度の全身クリアランスとクレアチニンクリアランスには正の相関関係が認められた。また、AUCは、腎機能低下度がより大きい患者では腎機能の正常な患者に比して最大約2倍まで増加した⁵⁾ 。 ,

• 〈低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫〉
  1. 17.1.1 国内第II相試験

     治療歴を有する低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者において、総症例52例を対象に、本剤40mg/m²/日を5日間連日単独経口投与及び休薬23日間（計28日間）を1クールとして最大6クール実施した国内第II相臨床試験での有効性は以下のとおりであった。平均投与クールは4.7クールであった⁶⁾ 。

     	評価症例	完全寛解	部分寛解	奏効率 （95%信頼区間）	TTFの中央値 （95%信頼区間）
     Lg-NHL	46例	14例	16例	65% （50－79%）	8.6ヵ月 （6.6－12.0ヵ月）
     MCL	6例	0例	1例	17% （0－64%）	6.1ヵ月 （4.6－8.7ヵ月）
     Lg-NHL：低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫 MCL：マントル細胞リンパ腫 完全寛解：不確定完全寛解を含む、奏効率：部分寛解以上、TTF：治療成功期間

     副作用は52例全例にみられ、主な副作用はリンパ球数減少52例（100.0%）、好中球数減少51例（98.1%）、白血球数減少50例（96.2%）、ヘモグロビン減少37例（71.2%）、その他の血液/骨髄毒性37例（71.2%、赤血球輸血1例を含む）、血小板数減少31例（59.6%）、その他の感染28例（53.8%）等であった。

• 〈貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病〉
  1. 17.1.2 海外第II相試験
     1. (1) 治療歴を有するB細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）患者

        治療歴を有するB-CLL患者78例を対象とした海外第II相臨床試験での有効性は以下のとおりであった。なお、本剤40mg/m²/日を5日間連日経口投与及び休薬23日間（計28日間）を1クールとして最大8クール実施した。

        	評価症例	完全寛解	部分寛解	奏効率 （95%信頼区間）	投与クール最大 （平均）
        既治療例	78例	14例	26例	51% （40－63%）	8クール （5クール）
        奏効率：部分寛解以上［米国国立がん研究所（National Cancer Institute：NCI）規準による全有効性評価対象例での解析］

        主なグレード3以上の有害事象の発現率は、顆粒球数減少53.8%（42/78例）、白血球数減少28.2%（22/78例）、血小板数減少25.6%（20/78例）及びヘモグロビン減少24.4%（19/78例）であった。

     2. (2) 未治療のB-CLL患者

        未治療のB-CLL患者81例を対象とした海外第II相臨床試験での有効性は以下のとおりであった。なお、本剤40mg/m²/日を5日間連日経口投与及び休薬23日間（計28日間）を1クールとして最大8クール実施した。

        	評価症例	完全寛解	部分寛解	奏効率 （95%信頼区間）	投与クール最大 （平均）
        未治療例	81例	10例	55例	80.2% （70－88%）	8クール （5.9クール）
        奏効率：部分寛解以上［米国国立がん研究所（National Cancer Institute：NCI）規準による全有効性評価対象例での解析］

        主なグレード3以上の有害事象の発現率は、顆粒球数減少32.1%（26/81例）、白血球数減少18.5%（15/81例）であった。

DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼなどを阻害し、DNA及びRNA合成並びにDNA修復を阻害することにより増殖細胞及び静止細胞のいずれにも抗腫瘍効果を発揮する^{7),8),9),10),11),12)} 。

種々の培養ヒト白血病細胞株を用いた腫瘍選択性試験において、骨髄性白血病細胞に比べ慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病及び成人T細胞白血病・リンパ腫細胞で強い増殖阻害作用を示した¹³⁾ 。非ホジキンリンパ腫については、患者由来細胞及び株化細胞に対して増殖抑制作用を示し、マントル細胞リンパ腫患者から採取した細胞においてアポトーシス増強作用を示した^14),15),16) （in vitro）。
マウスL1210白血病細胞又はヒトJOK-1白血病細胞を腹腔内移植したマウスにおいて、静脈内投与（L1210、JOK-1）、経口投与（JOK-1）ともに延命効果を示した^17),18),19) （in vivo）。