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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制が増強されるおそれがある。

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある。,

減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することが報告されている。,

肝機能障害が悪化するおそれがある。,

1. 9.4.1 生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
2. 9.4.2 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
3. 9.4.3 *男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中の患者が妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に十分説明すること。動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性及び胚致死作用が認められている¹⁾ 。

授乳しないことが望ましい。クロファラビンがヒトの乳汁中に移行するかどうかは不明である。

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   白血球減少（81.7%）、リンパ球減少（84.6%）、血小板減少（81.7%）、貧血（80.0%）、好中球減少（68.7%）等の血液障害、及び発熱性好中球減少症（43.2%）があらわれることがある。

2. 11.1.2 感染症

   敗血症（3.0%）、肺炎（2.3%）等の感染症（35.6%）があらわれることがある。,

3. 11.1.3 全身性炎症反応症候群（0.8%）、毛細血管漏出症候群（2.3%）

   死亡に至った例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。頻呼吸、頻脈、低血圧、肺水腫など症状がみられた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 肝不全、肝機能障害、黄疸、静脈閉塞性肝疾患
   肝不全（頻度不明）、AST上昇（79.6%）、ALT上昇（78.9%）及びビリルビン上昇（50.5%）等を伴う肝機能障害、黄疸（1.5%）、静脈閉塞性肝疾患（0.8%）

   死亡に至った例が報告されている。

5. 11.1.5 腎不全（2.3%）

   腎不全等の腎機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 腫瘍崩壊症候群（4.5%）

   血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
8. 11.1.8 心障害

   心嚢液貯留（2.3%）、左室機能不全（1.5%）、心不全（0.8%）、QT延長（頻度不明）等の心障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は希釈して使用すること。
2. 14.1.2 本剤を滅菌済みシリンジフィルター（孔径0.2μm）でろ過し、5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液で希釈して最終的に0.15〜0.4mg/mLの濃度に調製すること。
3. 14.1.3 希釈後は速やかに使用すること。なお、希釈後やむをえず保存する場合は、15〜30℃で保存し、24時間以内に使用すること。使用後の残液は適切に廃棄すること。
4. 14.1.4 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚、眼、粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。

1. 14.2.1 本剤は配合変化試験を実施していないため、他の静注用薬剤等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。
2. 14.2.2 本剤は静脈内にのみ投与すること。

1. 15.2.1 *本剤のがん原性試験は実施していないが、哺乳類細胞（CHO細胞）を用いた染色体異常試験（in vitro）及びラットを用いた小核試験（in vivo）において、染色体異常誘発性を示した。なお、細菌突然変異試験法（エームズ試験）においては、変異原性は示されなかった^2),3),4) 。
2. 15.2.2 本剤の性腺に対する影響については不明であるが、動物実験において性腺への毒性が認められている。マウス、ラット、及びイヌを用いた試験において、雄の生殖器に用量依存性の有害作用を及ぼすことが示された。1日用量3mg/kg（9mg/m²：体表面積に基づく推奨臨床用量の約17%）を腹腔内投与した雄のマウスにおいて、精細管及び精巣の変性・萎縮が報告された。1日用量25mg/kg（150mg/m²：体表面積に基づく推奨臨床用量の約3倍）をラットに静脈内投与した6ヵ月間の試験では、残留精子細胞を伴う精上皮の両側変性、及び精巣間質細胞の萎縮がみられた。イヌに静脈内投与を行った6ヵ月間の試験では、1日用量0.375mg/kg（7.5mg/m²：体表面積に基づく推奨臨床用量の約14%）投与群で、精巣上体の細胞変性及び精巣内の精上皮変性がみられた。1日用量75mg/kg（225mg/m²：体表面積に基づく推奨臨床用量の約4倍）を投与した雌のマウスで、卵巣萎縮や卵巣変性及び子宮内膜のアポトーシスがみられた。雌のマウスに投与したのは、この用量のみであった⁵⁾ 。

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（3〜16歳）に本剤30又は52mg/m²を1日1回2時間以上かけて点滴静注、5日間連日投与したとき、投与1日目及び5日目の血漿中クロファラビンの薬物動態パラメータ及び濃度推移は以下のとおりであった。C_max及びAUCは投与量比を上回って増加する傾向を示した。また、投与1日目及び5日目の濃度推移に差は認められなかった。
なお、本剤の承認された用量は52mg/m²である⁶⁾ 。

クロファラビンのヒト血漿蛋白結合率は20、200及び2000ng/mLで、それぞれ11.8、20.2及び21.1%であった⁷⁾ （in vitro試験）。
クロファラビンのヒト血球/血漿分配係数は20、200及び2000ng/mLで、1.99〜2.37であった⁸⁾ （in vitro試験）。

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（3〜16歳）に本剤52mg/m²を1日1回2時間以上かけて点滴静注、5日間連日投与したとき、血漿中において、未変化体曝露量（C_max及びAUC）に対する代謝物6-ケトクロファラビン曝露量の相対比率は3%未満であった。
単離ヒト肝細胞又は肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、クロファラビンはほとんど代謝されなかった^9),10) 。

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（3〜16歳）に本剤52mg/m²を1日1回2時間以上かけて点滴静注、5日間連日投与したとき、初回投与24時間後までに投与量の85.2%が未変化体として尿中に排泄された⁶⁾ 。このとき、投与1日目の腎クリアランス（CLr）の平均値は24.48L/hと推定され、ヒトの糸球体濾過量を上回っていたことから、クロファラビンは糸球体濾過と尿細管分泌の両方の機序によって腎排泄されることが示唆された。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害のある患者におけるクロファラビンの薬物動態を検討するための臨床試験は実施していないが、外国人の白血病患者（2〜21歳、クレアチニンクリアランス90mL/min以上）においてクレアチニンクリアランスの低下に伴いクロファラビンの曝露量（AUC）が上昇する傾向が認められた。なお、成人のデータに基づくシミュレーションの結果、中等度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス30mL/min以上60mL/min未満）での曝露量（AUC）は、腎機能が正常な患者（クレアチニンクリアランス90mL/min以上）の約2倍に上昇すると推定された¹¹⁾ 。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害のある患者におけるクロファラビンの薬物動態を検討するための臨床試験は実施していない。

1. 17.1.1 国内第I相試験（CLO05908試験）

   複数レジメンによる治療歴を有する再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（1歳以上21歳以下）を対象とした第I相臨床試験において、7名の患者（3〜16歳）に1日用量30又は52mg/m²（それぞれ3及び4例）を^注2) 2時間以上かけて点滴静注した結果（2〜6週毎に、5日間連日投与を1クールとして、最大2クールまで投与した^注3) ）、完全寛解（CR又はCRp）^注4) のみならず部分寛解（PR）^注5) に達した患者はいなかった⁶⁾ 。
   主な副作用は、AST上昇、ALT上昇各5例（各71.4%）、貧血、悪心、嘔吐、食欲減退各4例（各57.1%）であった。

   注2) 本剤の承認用量は「通常、クロファラビンとして52mg/m²（体表面積）を1日1回2時間以上かけて点滴静注する。これを5日間連日投与し、少なくとも9日間休薬する。これを1クールとして繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。
   注3) 承認用量である52mg/m²は1クールのみの投与であった。
   注4) 以下の条件をすべて満たすことをCRとした。また、CRのうち、血小板の回復（10万/mm³以上）を伴わないCRをCRpとした。
   ・末梢循環血中に白血病細胞が認められない、かつ髄外浸潤が認められない。
   ・骨髄中の白血病細胞が5%未満
   ・末梢血の血小板数が10万/mm³以上、かつ好中球絶対数が1000/mm³以上に回復している。
   注5) 以下の条件をすべて満たすことを部分寛解（PR）とした。
   ・末梢循環血中に白血病細胞が認められない。
   ・骨髄中の白血病細胞が5%以上、25%以下であり、かつ正常な血球前駆体が観察される、又は骨髄中の白血病細胞が5%未満であるが、CR又はCRpの条件を満たさない。

2. 17.1.2 海外第II相試験（CLO-212試験及びBIOV-111試験）

   複数レジメンによる治療歴を有する再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（初回診断時21歳以下）を対象とした第II相臨床試験成績（1日用量52mg/m²を2時間以上かけて点滴静注する。2〜6週毎に、5日間連日投与を1クールとして、最大12クールまで投与した。）は以下のとおりであった^12),13) 。

   	米国第II相試験 （CLO-212試験） （61例、1～20歳注7) ）	欧州第II相試験 （BIOV-111試験） （71例、0～22歳注7) ）
   CR（例数、%）	7（11.5）	3（4.2）
   CR+CRp（例数、%）	12（19.7）	15（21.1）
   寛解（CR+CRp）持続期間注6) （週） ［95%信頼区間］	32 ［9.7～47.9］	27.1 ［13.1～上限推定不能］
   造血幹細胞移植日を打ち切り日とした寛解（CR+CRp）持続期間（週） ［95%信頼区間］	11.7 ［6.1～47.9］	27.3 ［13.1～上限推定不能］
   注6) 最初にCR又はCRpと判定された日から最初に原疾患が再発若しくは増悪した日又は原因を問わない死亡日のいずれか早い時点で、Kaplan-Meier曲線により推定された。 注7) 臨床試験に組み入れられた患者の年齢。

   米国第II相試験（CLO-212試験）における主な副作用は、悪心34例（55.7%）、嘔吐33例（54.1%）及び発熱性好中球減少症26例（42.6%）であった。また、欧州第II相試験（BIOV-111試験）における主な副作用は、嘔吐47例（66.2%）、悪心34例（47.9%）、発熱性好中球減少症31例（43.7%）、頭痛30例（42.3%）、発熱25例（35.2%）であった。

1. 17.2.1 特定使用成績調査（単独投与）

   **再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者を対象とした本剤の単独投与における有効性に関する情報を収集した特定使用成績調査において、20例中2例に寛解（CR1例、PR1例）^注8) が認められた¹⁴⁾ 。

2. 17.2.2 特定使用成績調査（併用投与）

   **再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者を対象としたシクロホスファミド水和物（シクロホスファミド無水物として400mg/m²）、エトポシド（150mg/m²）の併用投与における有効性に関する情報を収集した特定使用成績調査において、有効率^注8) は58.8%（20/34例）（95%信頼区間［40.70-75.35］）であった¹⁴⁾ 。

   注8) 有効判定は以下の定義とし、有効率は、CR+CRp+PRにて評価した。
   完全寛解（CR）：以下を全て満たす状態。
   ・末梢循環血中に白血病細胞が認められない、かつ髄外浸潤が認められない。
   ・骨髄中の白血病細胞が5%未満。
   ・末梢血の血小板数≧100,000/mm³、かつ好中球数≧1,000/mm³に回復している。
   血小板数の回復が伴わない完全寛解（CRp）：
   ・血小板数の回復（100,000/mm³以上）を除き、すべてのCR基準を満たす。
   部分寛解（PR）：
   ・末梢循環血中に白血病細胞が認められない。
   ・骨髄中白血病細胞が5%以上かつ25%以下であり、かつ正常な血球前駆体が観察される。または、骨髄中の白血病細胞が5%未満であるが、CR又はCRpの判定基準を満たさない。
   無効：CR、CRp及びPRのいずれにも該当しない。

クロファラビンは、デオキシシチジンキナーゼ（dCK）によりクロファラビン三リン酸に変換され、DNAポリメラーゼαを阻害することで、DNAの合成を阻害する。また、クロファラビンはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害することで、細胞内のデオキシリボヌクレオチド三リン酸（dNTP）を枯渇させ、DNAの合成を阻害する¹⁵⁾ 。
クロファラビンは、ミトコンドリアに作用し、チトクロームC及び他のアポトーシス誘導因子を介して、アポトーシスを誘導する¹⁶⁾ 。

クロファラビンは、ヒト急性リンパ性白血病細胞株を皮下に移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁷⁾ 。