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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が増悪又は発現するおそれがある。,,

2. 9.1.2 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が起こるおそれがある。,,,,

3. 9.1.3 心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が増悪するおそれがある。,

4. 9.1.4 高血圧症の患者

   高血圧が増悪するおそれがある。,

本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することが報告されている。

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後4カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胎児死亡、胎児発育遅延、心血管系の奇形等が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（0.4%）

   間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群等）があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 QT間隔延長（13.9%）、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）（頻度不明）

   ,,,,,

3. 11.1.3 心障害（6.1%）

   頻脈性不整脈（心房細動、頻脈等）、心不全等の心障害があらわれることがある。,

4. 11.1.4 重度の下痢（9.4%）

   脱水、電解質異常等の異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

6. 11.1.6 重度の皮膚障害（20.4%）

   光線過敏反応、発疹、皮膚潰瘍等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 高血圧

   高血圧（27.3%）、血圧上昇（1.2%）、高血圧クリーゼ（1.2%）等があらわれることがある。必要に応じて降圧剤の投与等を行うとともに、重症、持続性又は通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には本剤の休薬を行うこと。また、高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

8. 11.1.8 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）

   痙攣、頭痛、視覚障害、錯乱、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血圧のコントロール等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 腎障害

   腎不全（0.4%）、蛋白尿（9.8%）等があらわれることがある。

10. 11.1.10 低カルシウム血症（6.1%）

    異常が認められた場合には、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 肝障害

    ALT増加（3.3%）、AST増加（3.7%）、血中ビリルビン増加（頻度不明）等があらわれることがある。

12. 11.1.12 出血

    鼻出血（4.9%）、血尿（0.4%）、くも膜下出血（頻度不明）等があらわれることがある。

13. 11.1.13 消化管穿孔

    小腸穿孔（0.4%）等があらわれることがある。

14. 11.1.14 *動脈解離（頻度不明）

    *大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある¹⁾ 。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

ラット反復投与毒性試験において、ヒトにおける曝露量よりも低い曝露量で、肺、肝臓、腎臓、脾臓等にリン脂質症に関連する所見（ミエリンの渦状形成による細胞質の空胞化）が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人固形癌患者18例において本剤100、200、300及び400mg^注4)を単回経口投与したとき、最高血漿中濃度は投与4～6時間後に認められ、その後、血漿中濃度は2相性の消失を示した。C_max及びAUC_0-∞は100～400mgの用量範囲で、ほぼ用量に比例して増加した²⁾。

   日本人固形癌患者に本剤100、200、300及び400mg^注4)を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   用量注4) （mg/日）	症例数	Cmax （ng/mL）	tmax注1) （h）	AUC0-∞ （μg・h/mL）	t1/2 （h）
   100	3	103±42.0	6	10.1±3.53	115±46.0
   200	6	186±91.6	4	16.8±6.94	101±14.1
   300	6	392±198	5	29.4±11.8	90.2±13.7
   400	3	447±240	6	32.1±4.66	114±44.7
   注1) 中央値

   

2. 16.1.2 反復投与

   日本人固形癌患者において本剤100、200、300及び400mg^注4)を1日1回28日間反復経口投与したとき、血漿中バンデタニブ濃度は投与開始後28日以降に定常状態に到達すると考えられた²⁾。

   日本人固形癌患者に本剤100、200、300及び400mg^注4)を1日1回28日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   用量注4) （mg/日）	症例数	Cmax （ng/mL）	tmax注2) （h）	AUC0-24 （μg・h/mL）	累積係数注3)
   100	3	1200±583	4	20.5±5.00	14.2±1.8
   200	4	922±259	6	18.3±5.71	6.2±1.9
   300	3	1580±302	6	29.9±4.60	5.3±1.2
   400	1	2050	4	44.6	6.5
   注2) 中央値 注3) 累積係数＝28日目のAUC0-24/1日目のAUC0-24

1. 16.2.1 食事の影響

   健康被験者16例を対象に、本剤300mgを食後に投与したとき、本剤のAUCには食事による影響は認められなかった。本剤のC_maxには、空腹時投与に比べ、食後投与で僅かな（11%）減少が認められた³⁾（外国人データ）。

本薬はヒト血清アルブミン及びヒトα₁-酸性糖蛋白に結合し、蛋白結合率は約90%である⁴⁾（in vitro）。

健康男性被験者4例に¹⁴C標識バンデタニブ800mgを単回経口投与したとき、血漿、尿及び糞中に、バンデタニブのN-オキシド体及びN-脱メチル体が検出された。尿及び糞中には少量のグルクロン酸抱合体も認められた³⁾（外国人データ）。
N-脱メチル体は主にCYP3A4により生成し、N-オキシド体はフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1及びFMO3）により生成した^5),6)（in vitro）。

健康男性被験者4例に¹⁴C標識バンデタニブ800mgを単回経口投与したとき、投与後21日までの総放射能排泄率は約69%であった。糞及び尿中にはそれぞれ投与した放射能の約44%及び25%が排泄された³⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害を有する被験者における薬物動態

   クレアチニンクリアランス（CrCL）に基づく軽度（CrCL：50mL/min以上80mL/min以下）、中等度（CrCL：30mL/min以上50mL/min未満）及び重度（CrCL：30mL/min未満）の腎機能障害者、並びに健康被験者（CrCL：80mL/min超）の計32例を対象に、本剤800mg^注4)を単回経口投与した。軽度、中等度及び重度腎機能障害者では、腎機能が正常な健康被験者に比べ、バンデタニブのAUCはそれぞれ46%（軽度）、62%（中等度）及び79%（重度）と高値を示した。一方、バンデタニブのC_maxは軽度、中等度及び重度腎機能障害者では、腎機能が正常な健康被験者に比べ、それぞれ7%（軽度）、9%（中等度）及び11%（重度）高値を示したが、明らかな差異は認められなかった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害を有する被験者における薬物動態

   軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害者並びに健康被験者の計30例に、本剤800mg^注4)を単回経口投与した。バンデタニブのAUCには、健康被験者といずれの肝機能障害者との間で差は認められなかった。一方、バンデタニブのC_maxには、健康被験者と軽度あるいは中等度肝機能障害者の間に差は認められなかったものの、健康被験者に比べ、重度肝機能障害者ではC_maxは29%低かった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン（CYP3A誘導剤）との併用による影響

   健康被験者16例を対象に、バンデタニブ300mg及びリファンピシン600mg/日を併用投与したとき、バンデタニブ単独投与に比べ、バンデタニブのAUCは40%減少した。バンデタニブのC_maxには、リファンピシン併用による影響は認められなかった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 メトホルミン（OCT2基質）との併用による影響

   健康被験者14例を対象に、メトホルミン1000mg及びバンデタニブ800mg^注4)を併用投与したとき、メトホルミン単独投与に比べ、メトホルミンのAUC及びC_maxはそれぞれ74%及び50%増加し、メトホルミンの腎クリアランスは52%減少した¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ジゴキシン（P-糖蛋白基質）との併用による影響

   健康被験者14例を対象に、ジゴキシン0.25mg及びバンデタニブ300mgを併用投与したとき、ジゴキシン単独投与に比べ、ジゴキシンのAUC及びC_maxはそれぞれ23%及び29%増加した¹⁰⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 イトラコナゾール（CYP3A阻害剤）との併用による影響

   健康被験者15例を対象に、バンデタニブ300mg及びイトラコナゾール200mg/日を併用投与したとき、バンデタニブ単独投与時に比べ、バンデタニブのAUCは9%増加した。バンデタニブのC_maxには、イトラコナゾール併用による影響は認められなかった⁹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ミダゾラム（CYP3A基質）との併用による影響

   健康被験者17例を対象に、バンデタニブ800mg^注4)及びミダゾラム7.5mgを併用投与したとき、バンデタニブはミダゾラムの曝露量に影響を及ぼさなかった¹⁰⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 CYP1A2及び2C9に対するバンデタニブの誘導作用

   CYP1A2及び2C9に対するバンデタニブの誘導作用を評価した結果、バンデタニブはCYP1A2及び2C9を誘導することが示された（in vitro）。CYP1A2及びCYP2C9に対する誘導作用は、陽性対照で認められた誘導作用のそれぞれ28%及び38%（いずれも最大値）である¹¹⁾。

7. 16.7.7 乳癌耐性タンパク（BCRP）に対するバンデタニブの阻害作用

   バンデタニブはBCRPを若干阻害する（IC₅₀値：11.9μg/mL）ことが示された¹²⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第1/2相試験

   根治切除不能な甲状腺髄様癌の日本人患者14例を対象として、本剤300mg/日^注5)の安全性及び忍容性を検討する非盲検による第1/2相試験を実施した。有効性解析対象集団13例における客観的奏効率は38.5%（5/13例）であった。副作用は100%（14例全例）に認められ、主な副作用は、下痢71.4%（10例）、高血圧64.3%（9例）及び発疹42.9%（6例）であった¹³⁾。

2. 17.1.2 海外第3相試験

   根治切除不能な甲状腺髄様癌患者（本剤群231例、プラセボ群100例）を対象として、本剤300mg/日の有効性及び安全性をプラセボと比較する二重盲検無作為化比較第3相試験を実施した。主要評価項目である画像中央判定に基づく無増悪生存期間の最終解析結果（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群でNE^注6)［24.9～NE］カ月、プラセボ群で19.3［15.1～NE］カ月であり、本剤はプラセボに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.46、95%信頼区間0.31～0.69、p=0.0001［ログランク検定］、2009年7月31日データカットオフ）。副作用は本剤群96.1%（222/231例）に認められ、主な副作用は、下痢46.8%（108例）、発疹42.4%（98例）、高血圧24.7%（57例）、悪心23.4%（54例）、ざ瘡18.6%（43例）及び疲労18.6%（43例）であった^14),15)。

   

1. 17.3.1 QT間隔に及ぼす影響

   健康被験者24例を対象に、バンデタニブ700mg^注7)を単独投与したときQT間隔の延長（11.4ms）が認められた。また、バンデタニブと5HT₃拮抗薬であるオンダンセトロン32mgを併用投与したとき、バンデタニブ単独投与に比べてさらにQT間隔が延長（10.8ms）することが示された¹⁶⁾（外国人データ）。

1. 18.1.1 ヒト甲状腺髄様癌由来細胞株のVEGFR-2、EGFR、RET等のチロシンキナーゼのリン酸化を阻害することにより、細胞増殖を抑制した¹⁷⁾。
2. 18.1.2 ヒト臍帯血管内皮細胞（HUVEC）のVEGFR-2及びEGFRのチロシンキナーゼのリン酸化を阻害し、VEGF又はEGF刺激によるHUVECの増殖を抑制した^18),19)。
3. 18.1.3 ヒト肺癌由来Calu-6細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、バンデタニブによる腫瘍組織内の血管内皮細胞減少及び腫瘍細胞壊死の増加が認められた。ヒト肺癌由来A549細胞株を皮内移植したヌードマウスにおいて、バンデタニブによる腫瘍血管新生阻害が認められた¹⁹⁾。

1. 18.2.1 In vitro

   RET遺伝子変異を有するヒト甲状腺髄様癌由来TT及びMZ-CRC-1細胞株（それぞれC634W及びM918T変異）の増殖を抑制した¹⁷⁾。

2. 18.2.2 In vivo

   TT細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖を抑制した¹⁷⁾。