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1. 9.1.1 心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者

   心機能検査（心電図、心エコー、心拍数等）を行う等患者の状態を十分に観察すること。虚血性心疾患、狭心症等の心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者で心不全等の心障害があらわれることがある。

2. 9.1.2 アントラサイクリン系薬剤等の心毒性を有する薬剤による前治療歴のある患者

   心機能検査（心電図、心エコー、心拍数等）を行う等患者の状態を十分に観察すること。

3. 9.1.3 降圧剤による治療を行っている患者

   本剤投与中に一過性の低血圧があらわれることがある。

4. 9.1.4 重篤な骨髄機能低下のある患者

   好中球減少及び血小板減少を増悪させ重篤化させるおそれがある。,

5. 9.1.5 感染症を合併している患者

   本剤の免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。,,,

6. 9.1.6 肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれるおそれがある。,,,

7. 9.1.7 結核、ヒト免疫不全ウイルスの感染又は既往を有する患者

   本剤の免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。,,

**妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。動物実験（トランスジェニックマウス）において、胚・胎児毒性が認められている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠動物（トランスジェニックマウス）に投与した試験で、本剤の胎児への移行及び胎児のB細胞リンパ球減少が認められている。

本剤による治療期間及び本剤の消失半減期を考慮し、本剤投与中及び最終投与後一定期間は授乳しないことが望ましい。動物実験（トランスジェニックマウス）において、本剤の乳汁への移行が確認されており、哺乳中の出生児の血清中から本剤が検出されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 血球減少

   顆粒球減少症（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、単球減少（0.7%）、汎血球減少（3.3%）、好中球減少（13.2%）、白血球減少（1.3%）、血小板減少（7.2%）、貧血（6.6%）、骨髄機能不全（1.3%）があらわれることがあり、重篤な血球減少も報告されている。,,

2. 11.1.2 Infusion reaction（97.4%）

   低血圧、悪寒、発熱、呼吸困難、発疹、気管支痙攣等のinfusion reactionがあらわれることがある。これらの症状は投与開始1週間以内に最も頻度が高いことが報告されている。infusion reactionが認められた場合は適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,,,

3. 11.1.3 感染症（53.3%）

   細菌、真菌、ウイルス又は原虫による感染症が発現又は再活性化することがある。重篤な感染症が認められた場合、症状が回復するまで休薬すること。また、血球貪食症候群に至った症例も報告されている。,,,,,

4. 11.1.4 免疫障害

   *自己免疫性溶血性貧血（0.7%）、自己免疫性血小板減少症（頻度不明）、自己免疫性肝炎（頻度不明）、再生不良性貧血（頻度不明）、自己免疫性脳炎（頻度不明）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（頻度不明）、輸血後移植片対宿主病（頻度不明）、甲状腺機能低下症（頻度不明）、甲状腺機能亢進症（頻度不明）、糸球体腎炎（頻度不明）等の免疫障害があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されている。自己免疫性溶血性貧血又は自己免疫性血小板減少症が認められた場合、本剤の投与を中止すること。

5. 11.1.5 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

   死亡に至った症例も報告されている。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

6. 11.1.6 心障害

   うっ血性心不全（頻度不明）、心筋症（頻度不明）、駆出率低下（頻度不明）等の心障害があらわれることがある。,

7. 11.1.7 出血

   頭蓋内出血（頻度不明）、胃腸出血（0.7%）、粘膜出血（0.7%）、舌出血（0.7%）等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されている。

8. 11.1.8 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   死亡に至った症例も報告されているので、本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合には、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明）

   B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎の増悪による肝不全があらわれることがある。異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行うこと。,,

10. 11.1.10 頭頚部動脈解離（頻度不明）

    頚動脈、椎骨動脈等の頭頚部動脈解離があらわれることがあり、虚血性脳卒中に至った症例が報告されている。患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤の調製は安全キャビネット内で行うことが望ましい。調製前に本剤の着色及びバイアル内に粒子が含まれていないか、目視検査し、異常があればそのバイアルは使用しないこと。
2. 14.1.2 本剤の投与時には必要量を注射筒で抜き取り、点滴バッグ等を用い生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液100mLで希釈し、穏やかに転倒混和する。これらの溶液以外での希釈は行わないこと。
3. 14.1.3 本剤は振とうしないこと。
4. 14.1.4 本剤の取扱い及び調製にあたっては、手袋、防護メガネを使用するなど慎重に行うこと。本剤が皮膚又は粘膜に触れた場合には、直ちに石鹸でよく洗うこと。
5. 14.1.5 本剤は保存剤を含有していないため、希釈後は8時間以内に使用すること。なお、希釈後、やむをえず保存する場合は2～8℃で遮光して保存すること。
6. 14.1.6 未使用の調製後溶液及び注入後の残液は適切に廃棄すること。

他の注射剤との配合試験は実施していないため、他剤との混注はしないこと。また、同じ点滴ラインを用いて他剤を同時に投与しないこと。

• 〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉

  初発の慢性リンパ性白血病患者を対象とした海外第3相試験において、本薬群133例中11例（8.3%）で本剤に対する結合抗体が検出され、そのうち2例で中和抗体の発現が認められた。

• 〈同種造血幹細胞移植の前治療〉

  同種造血幹細胞移植を施行予定の造血器悪性腫瘍患者又は後天性再生不良性貧血患者を対象とした国内第1/2相試験において、血清中に抗アレムツズマブ抗体は検出されなかった。

**動物実験（トランスジェニックマウス）において、受胎能の低下が認められている。

• 〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉

  日本人慢性リンパ性白血病患者に本剤3mgを開始用量として30mgまで増量した後、週3回隔日で30mgを12週間反復静脈内投与した時の、30mgの初回及び最終投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。本剤30mgの初回投与時と最終投与時を比較するとC_max、AUC_0-τ及びt_1/2zの増加、並びにCL及びV_ssの減少が認められた。

  

  アレムツズマブ30mgの薬物動態パラメータ

  		Cmax （μg/mL）	tmax （h）	AUC0-τ （μg・h/mL）	CL （mL/h/kg）	Vss （L/kg）	t1/2z （h）
  初回投与後	被験者数	5	5	6	6	5	5
  	算術平均	1.2	2.23	14.4	35.47	1.241	33.13
  	標準偏差	0.8	0.07	10.7	37.70	0.677	24.06
  最終投与後	被験者数	4	4	4	4	4	4
  	算術平均	17.8	3.40	773	0.93	0.155	185.2
  	標準偏差	10.6	1.74	592	0.41	0.043	141.4

• 〈同種造血幹細胞移植の前治療〉

  同種造血幹細胞移植を施行予定の後天性再生不良性貧血患者を対象とした国内第1/2相試験において、12例にアレムツズマブを0.16mg/kg/日の用量で1日1回、移植前10日から移植前5日までの6日間、4時間かけて点滴静注した時の最終投与後の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

  再生不良性貧血患者におけるアレムツズマブ0.16mg/kg/日の薬物動態パラメータ（n=12）

  	Cmax （μg/mL）	AUCinf （μg・day/mL）	CL （mL/day）	Vz （mL）	t1/2 （day）
  算術平均	10.9	114	465	6640	10.2
  標準偏差	1.47	25.6	117	1330	1.64

• 〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病〉
  1. 17.1.1 国内第1相臨床試験

     再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者^注3) を対象に、国内第1相臨床試験を実施した。奏効率は33.3%（2/6例）であり、内訳は完全奏効が1例及び部分奏効が1例であった。
     安全性評価対象症例6例中6例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症6例（100%）、貧血、血小板減少症各5例（各83.3%）、悪心、嘔吐、発熱、サイトメガロウイルス検査陽性各4例（各66.7%）であった¹⁾。

  2. 17.1.2 海外第2相臨床試験

     フルダラビンリン酸エステルに抵抗性かつアルキル化剤による治療歴を有する慢性リンパ性白血病患者を対象に、海外第2相臨床試験を実施した。奏効率は33.3%（31/93例）であり、内訳は完全奏効が2例（2.2%）及び部分奏効が29例（31.2%）であった。
     安全性評価対象症例93例中93例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、悪寒83例（89.2%）、発熱77例（82.8%）、悪心44例（47.3%）、嘔吐31例（33.3%）、発疹26例（28.0%）などであった²⁾。

  3. 17.1.3 海外第2相臨床試験

     プリンアナログによる治療歴を有する慢性リンパ性白血病患者を対象に海外第2相臨床試験を実施した。奏効率は33.3%（9/27例）であり、内訳は完全奏効が2例（7.4%）及び部分奏効が7例（25.9%）であった。
     安全性評価対象症例30例中29例（96.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、悪寒22例（73.3%）、発熱17例（56.7%）、悪心15例（50.0%）、嘔吐9例（30.0%）、皮膚炎7例（23.3%）、蕁麻疹、疲労、低血圧各6例（各20.0%）であった³⁾。

• 〈同種造血幹細胞移植の前治療〉
  1. 17.1.4 国内第1/2相臨床試験

     HLA適合若しくは一抗原不適合の血縁者ドナー、又はHLA適合の非血縁者ドナーのいない、同種造血幹細胞移植を施行予定の造血器悪性腫瘍患者^注4) を対象に、国内第1/2相臨床試験を実施した。11例にシクロホスファミド水和物と全身放射線照射との併用、又はフルダラビンリン酸エステル、ブスルファン及び全身放射線照射との併用^注5) で、アレムツズマブ0.16mg/kgを1日1回、移植前8日から移植前3日までの6日間投与した。主要評価項目とされた移植成功率^注6) ［95%信頼区間］（%）は90.9［58.7,99.8］（10/11例）であった。
     安全性評価対象症例11例中11例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢、発熱、血中乳酸脱水素酵素増加、C-反応性蛋白増加、サイトメガロウイルス検査陽性各10例（各90.9%）、倦怠感9例（81.8%）、食欲減退、悪心各8例（各72.7%）、低マグネシウム血症、口内炎、嘔吐及び浮腫各7例（各63.6%）であった⁴⁾ 。

  2. 17.1.5 国内第1/2相臨床試験

     HLA適合若しくはHLA一座不適合の血縁者ドナー、又は臍帯血を除いたHLA適合若しくはHLA DRB1一座不適合の非血縁者ドナーから同種造血幹細胞移植を施行予定の後天性再生不良性貧血患者を対象に、国内第1/2相臨床試験を実施した。12例にフルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物及び全身放射線照射^注7) との併用で、アレムツズマブ0.16mg/kgを1日1回、移植前10日から移植前5日までの6日間投与した。主要評価項目とされた移植成功率^注8) ［95%信頼区間］（%）は91.7［61.5,99.8］（11/12例）であった。
     安全性評価対象症例12例中12例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトメガロウイルス検査陽性12例（100%）、悪心10例（83.3%）、食欲減退、C-反応性蛋白増加各9例（各75.0%）、倦怠感8例（66.6%）、頭痛、下痢、嘔吐、発熱及び血中乳酸脱水素酵素増加各7例（各58.3%）であった⁵⁾ 。

本剤はCD52抗原に結合するヒト化モノクローナル抗体である。CD52抗原はB細胞、T細胞、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞及び慢性リンパ性白血病（CLL）細胞に発現している。本剤は慢性リンパ性白血病細胞の表面のCD52抗原に結合し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性と補体依存性細胞傷害（CDC）活性を介した細胞溶解を起こすと考えられている⁶⁾ 。