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1. 9.1.1 消化管等腹腔内の炎症を合併している患者

   消化管穿孔があらわれるおそれがある。,

2. 9.1.2 消化管出血等の出血が認められている患者

   出血が増強されるおそれがある。,

3. 9.1.3 出血素因や凝固系異常のある患者

   出血があらわれるおそれがある。,

4. 9.1.4 高血圧症の患者

   高血圧が悪化するおそれがある。,,

5. 9.1.5 血栓塞栓症又はその既往歴のある患者

   心筋梗塞、脳血管障害、肺塞栓症等があらわれるおそれがある。

6. 9.1.6 大きな手術の術創が治癒していない患者

   創傷治癒遅延による合併症があらわれるおそれがある。,

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギ胚胎児試験において、AUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量から催奇形性及び胎児毒性が認められている¹⁾。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行は不明である。また、非臨床試験等のデータがなく、ヒトで哺乳中の児における影響は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

高齢者では下痢及び脱水の発現について十分に観察を行うこと。海外臨床試験において、65歳未満の患者と比較し、65歳以上の患者では下痢、浮動性めまい、無力症、体重減少及び脱水の発現率が高かった。

1. 11.1.1 出血（31.1%）

   消化管出血（6.2%）、血尿（0.7%）、術後出血（頻度不明）、鼻出血（25.7%）、頭蓋内出血（頻度不明）、肺出血（頻度不明）、喀血（0.9%）等があらわれることがあり、死亡に至る例も報告されている。,,

2. 11.1.2 消化管穿孔（頻度不明）

   死亡に至る例も報告されている。,

3. 11.1.3 瘻孔（0.9%）
4. 11.1.4 高血圧（37.4%）、高血圧クリーゼ（頻度不明）

   ,,

5. 11.1.5 ネフローゼ症候群（0.3%）、蛋白尿（11.9%）

   ,

6. 11.1.6 好中球減少症（42.6%）、発熱性好中球減少症（3.7%）

   ,

7. 11.1.7 重度の下痢（17.1%^注6) ）
8. 11.1.8 Infusion reaction（15.8%）

   気管支痙攣、呼吸困難、血管浮腫及びアナフィラキシー等のinfusion reactionがあらわれることがある。

9. 11.1.9 創傷治癒遅延（頻度不明）

   創離開、縫合不全（いずれも頻度不明）等の創傷治癒遅延による合併症があらわれることがあるので、創傷治癒遅延による合併症が認められた場合には創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

10. 11.1.10 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）

    可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神状態変化、視覚障害等）があらわれることがある。

11. 11.1.11 動脈血栓塞栓症（2.1%）

    **一過性脳虚血発作（0.3%）、脳卒中（0.1%）、狭心症（0.3%）、心臓内血栓（0.1%）、心筋梗塞（0.1%）、動脈塞栓症（0.1%）等があらわれることがある。

12. 11.1.12 静脈血栓塞栓症（7.6%）

    深部静脈血栓症（2.1%）、肺塞栓症（3.6%）等があらわれることがある。

13. 11.1.13 血栓性微小血管症（0.4%）

    破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

14. 11.1.14 動脈解離（頻度不明）

    *大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある²⁾ 。

調製前にバイアル内を目視検査し、溶液に変色あるいは微粒子が認められた場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 本剤は無菌的に希釈調製を行うこと。
2. 14.2.2 必要量を注射筒で抜き取り、生理食塩液又は5%ブドウ糖液で希釈し、0.6～8mg/mLの濃度になるように調製すること。
3. 14.2.3 DEHP〔di-（2-ethylhexyl）phthalate：フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）〕を含むポリ塩化ビニル（PVC）製あるいはポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）製の輸液バッグを使用すること。
4. 14.2.4 希釈後は速やかに使用すること。なお、希釈後やむを得ず保存する場合は、2～8℃では24時間、25℃では8時間以内に使用すること。
5. 14.2.5 本剤のバイアルは1回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。本剤は保存剤を含まない。

1. 14.3.1 本剤は0.2ミクロンのポリエーテルスルホン製フィルターを用いて投与すること。ポリフッ化ビニリデン（PVDF）製又はナイロン製のフィルターは使用しないこと。
2. 14.3.2 他の薬剤との配合試験は実施していないため、他剤との混注はしないこと。

海外臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

*サルを用いた6ヵ月間反復投与毒性試験において、AUC比較で臨床曝露量の約1.3倍に相当する用量から、椎骨（頸椎、胸椎及び腰椎）等の骨軟骨性外骨腫が認められるとともに、雌雄の受胎能に影響を及ぼす可能性が示唆された^3),4) 。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人患者にFOLFIRIとの併用で本剤2及び4mg/kgを点滴静注で単回投与したとき^注9)の遊離形の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す⁵⁾。

   

   日本人患者にFOLFIRIとの併用で本剤2及び4mg/kgを点滴静注で単回投与したとき^注9)の遊離形アフリベルセプト　ベータの薬物動態パラメータ

   	2mg/kg（n=3）	4mg/kg（n=13）
   Cmax（μg/mL）	40.5（18）	69.7（28）
   tmax注7)（day）	0.0868 （0.084, 0.0882）	0.0833 （0.0382, 0.170）
   AUC（14days） （μg・day/mL）	139（17）	251（36）
   t1/2（day）	4.81（28）	5.54（14）注8)
   Vss（L）	4.38（17）	4.68（20）注8)
   CL（L/day）	0.713（24）	0.655（19）注8)
   幾何平均（CV%） 注7) 中央値（最低値、最高値） 注8) n=8

2. 16.1.2 反復投与

   FOLFIRIとの併用で本剤4mg/kgを反復投与したとき、遊離形アフリベルセプト　ベータのトラフ濃度は5サイクルで定常状態（18.4μg/mL）に達した。母集団薬物動態解析に基づくと、本剤4mg/kgを2週に1回反復投与したとき、初回投与時に対する定常状態のAUCの比は1.2と推定された⁶⁾（外国人データ）。

ラットに¹²⁵I標識-アフリベルセプト　ベータ1mg/kgを単回静脈内投与したところ、大部分の放射能が循環血中に限定された。組織内放射能は肝臓（11.4%）、腎臓（1.33%）、脾臓（0.42%）、肺（0.34%）、及び心臓（0.19%）の順であり、組織内に著しく蓄積する可能性は低いことが示唆された⁷⁾。

腎摘出雌ラット及びシャムオペ雌ラットにアフリベルセプト　ベータ1mg/kgを単回静脈内投与した結果、アフリベルセプト　ベータの腎排泄はわずかであることが示唆された⁸⁾。

1. 17.1.1 国内第2相臨床試験

   オキサリプラチンを含む化学療法歴を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者62例を対象に、非盲検下でイリノテカン塩酸塩水和物・フルオロウラシル・ホリナートカルシウム療法（FOLFIRI^注10)）と本剤4mg/kgを併用投与した。その結果、主要評価項目である標的病変を有する患者集団における奏効率は8.3%（5/60例）［95%信頼区間：1.3-15.3］であった。
   安全性評価対象例62例中62例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は好中球減少症48例（77.4%）、食欲減退46例（74.2%）、下痢42例（67.7%）、疲労38例（61.3%）、悪心36例（58.1%）等であった⁹⁾。

2. 17.1.2 海外第3相臨床試験

   オキサリプラチンを含む化学療法歴を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者1,226例を対象に二重盲検比較試験を実施し、FOLFIRI^注10)と本剤4mg/kg又はプラセボを併用投与した。その結果、主要評価項目である全生存期間の中央値は本剤/FOLFIRI群で13.5ヵ月［95%信頼区間：12.5-14.9］、プラセボ/FOLFIRI群で12.1ヵ月［95%信頼区間：11.1-13.1］であり、本剤/FOLFIRI群で全生存期間の有意な延長が認められた（ハザード比0.817、95.34%信頼区間：0.713-0.937、p値=0.0032、層別ログランク検定）。

   

   安全性評価対象例611例中584例（95.6%）に副作用が認められた。主な副作用は下痢383例（62.7%）、悪心295例（48.3%）、口内炎286例（46.8%）、疲労254例（41.6%）、好中球減少症239例（39.1%）等であった^10),11)。
   

   注10) 国内第2相臨床試験及び海外第3相臨床試験におけるFOLFIRIの投与方法
   イリノテカン塩酸塩水和物を180mg/m²、フルオロウラシルを400mg/m²（ボーラス投与）、2400mg/m²（46時間持続静脈内投与）及びレボホリナートカルシウム200mg/m²又はホリナートカルシウム400mg/m²を2週間間隔で投与した。
   なお、イリノテカン塩酸塩水和物の結腸・直腸癌（手術不能又は再発）における国内承認用法・用量は以下のとおり。
   B法：イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に1日1回、150mg/m²を2週間間隔で2～3回点滴静注し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。なお、年齢、症状により適宜増減する。

アフリベルセプト　ベータは、ヒト血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）1の第2免疫グロブリン（Ig）様C2ドメイン及びヒトVEGFR2の第3Ig様C2ドメインを、ヒトIgG1のFcドメインに融合した組換えタンパク質であり、血管内皮増殖因子（VEGF）-A、VEGF-B及びVEGFファミリーに属する胎盤増殖因子（PlGF）とVEGFRとの結合を阻害することにより、腫瘍における血管新生を阻害し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられる¹²⁾。

ヒト結腸・直腸癌由来HT-29、COLO 205及びHCT 116細胞株を皮下移植したマウスにおいて、アフリベルセプト　ベータは腫瘍増殖抑制作用を示した¹³⁾。