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**妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後5ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、IgG1モノクローナル抗体に胎盤通過性があることが知られている。また、CD38遺伝子欠損マウスで免疫系及び骨に対する影響が報告されており、本剤の妊娠中の曝露により胎児に有害な影響を及ぼす可能性がある^1),2)。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgGは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 Infusion reaction

   **,*アナフィラキシー、呼吸困難、咳嗽、悪寒、気管支痙攣、鼻閉、高血圧、嘔吐、悪心等のInfusion reaction（35.4%）があらわれることがあり、多くの場合は、初回投与時に発現が認められたが、2回目以降の投与時にも認められている。異常が認められた場合は、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,

2. 11.1.2 骨髄抑制

   **,*好中球減少症（21.3%）、血小板減少症（8.0%）、発熱性好中球減少症（2.9%）、貧血（3.0%）、リンパ球減少症（0.4%）等の骨髄抑制があらわれることがある。,

3. 11.1.3 感染症（35.4%）

   **,*肺炎（12.4%）、敗血症（1.4%）等の重篤な感染症があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は無菌的に希釈調製を行うこと。
2. 14.1.2 調製前にバイアル内を目視検査し、溶液（通常は無色～微黄色）に変色あるいは異物が認められた場合は使用しないこと。
3. 14.1.3 **,*250mLの日局生理食塩液又は5%ブドウ糖液の点滴バッグから本剤の必要量（mL）と同量を抜き取り、本剤を加えて総量250mLの希釈液（20mg/kg投与時は総量250mLの希釈液を二つ）を調製する。
4. 14.1.4 点滴バッグはポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）製、DEHP〔di- (2-ethylhexyl) phthalate：フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）〕を含むポリ塩化ビニル製あるいはエチレン-酢酸ビニル製を使用すること。
5. 14.1.5 点滴バッグを反転させて希釈液を穏やかに混和する。振盪しないこと。

1. 14.2.1 本剤の希釈液を投与する際は、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン又はナイロン製のインラインフィルター（孔径：0.2又は0.22μm）を用いて投与すること。また、ポリウレタン、ポリブタジエン、ポリ塩化ビニル（DEHPの有無は問わない）又はポリエチレン製の投与セットを用いること。
2. 14.2.2 本剤の希釈液は、ただちに使用しない場合は2～8℃で保管し、48時間以内に使用すること。その後、室温では8時間以内（本剤の点滴時間を含む）に使用すること。
3. 14.2.3 他の薬剤と同じ静注ラインにて同時注入は行わないこと。
4. 14.2.4 本剤の未使用残液は適切に廃棄すること。

1. 15.1.1 **未治療の多発性骨髄腫患者を対象とした国際共同第3相試験（EFC12522試験、国際共同試験パート及び中国拡大コホート）において、25/275例（9.1%）に抗イサツキシマブ抗体が認められ、15/275例（5.5%）に抗イサツキシマブ中和抗体が認められた。抗イサツキシマブ抗体及び中和抗体陽性例では陰性例と比較して本剤の血漿中濃度が低下する傾向が認められた。
2. 15.1.2 臨床試験において、皮膚有棘細胞癌、乳房血管肉腫、骨髄異形成症候群等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、本剤10mg/kg又は20mg/kgを単剤で週1回4週間反復静脈内投与した後、2週に1回反復静脈内投与したときの初回投与後の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

   

   本剤10mg/kg又は20mg/kgを単剤で反復静脈内投与したときの初回投与後の薬物動態パラメータ（平均±標準偏差）

   投与量	10mg/kg	20mg/kg
   例数	3	4
   Cmax（μg/mL）	124±22.9	280±64.4
   AUC1W（μg・h/mL）	9300±3010	21300±5520

2. 16.1.2 反復投与

   **,*再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、28日間を1サイクルとして本剤5～20mg/kg^注2)をポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週1回4週間反復静脈内投与した後、2週に1回反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁴⁾。また、未治療の多発性骨髄腫患者に、42日間を1サイクルとして本剤10mg/kgをボルテゾミブ、レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用で最初のサイクルは5回（1、8、15、22、29日目）、2～4サイクルは2週間間隔（1、15、29日目）で反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

   本剤5～20mg/kg^注2)をポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週1回4週間反復静脈内投与した後、2週に1回反復静脈内投与したときの初回投与後及び7回目投与後での薬物動態パラメータ（平均±標準偏差）

   初回投与後（サイクル1、1日目）
   投与量	5mg/kg	10mg/kg	20mg/kg
   例数	5	18	6
   Cmax （μg/mL）	91.3±19.8	141±18.8	297±16.7
   AUC注3) （μg・h/mL）	6100±2840	12800±2430注4)	27000±5620
   Ctrough注3) （μg/mL）	17.2±14.6	43.1±15.3注4)	110±41.1
   7回目投与後（サイクル3、1日目）
   投与量	5mg/kg	10mg/kg	20mg/kg
   例数	6	24	6
   Cmax （μg/mL）	167±34.5	403±163	648±246
   AUC注3) （μg・h/mL）	30900±10900	71000±34600注5)	156000±91000注7)
   Ctrough注3) （μg/mL）	60.1±39.8	154±94.6注6)	308±240注7)

   42日間を1サイクルとして本剤10mg/kgをボルテゾミブ、レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用で最初のサイクルは5回（1、8、15、22、29日目）、2～4サイクルは2週間間隔（1、15、29日目）で反復静脈内投与したときの初回投与後及び9回目投与後での薬物動態パラメータ（平均±標準偏差）

   	例数	Cmax （μg/mL）	AUC注3) （μg・h/mL）
   初回投与後（サイクル1、1日目）	32	179±61.6	14300±4460注8)
   9回目投与後（サイクル3、1日目）	28	401±115	86100±32600注9)

   母集団薬物動態解析に基づき、本薬10mg/kgをポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週1回4週間反復静脈内投与した後、2週に1回反復静脈内投与したときの、最高血漿中濃度及び血漿中トラフ濃度に基づく蓄積係数は、それぞれ1.8及び3.1と推定された⁵⁾。また、母集団薬物動態解析に基づき、定常状態における半減期は28日と推定された⁵⁾。

1. 17.1.1 国際共同第3相試験（EFC14335）

   レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤を含む2レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者^注10)307例（日本人患者13例を含む）を対象に、ポマリドミド^注11)及びデキサメタゾン^注12)の併用療法（Pd療法）とPd療法に本剤^注13)を上乗せしたIsaPd療法を比較するランダム化非盲検国際共同第3相試験を実施した。
   主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、IsaPd群では11.5ヵ月（95%信頼区間：8.9～13.9）、Pd群では6.5ヵ月（95%信頼区間：4.5～8.3）であり、IsaPd群で統計学的に有意な延長が示された（ハザード比：0.60、95%信頼区間：0.44～0.81、p=0.001［層別log-rank検定］、2018年10月11日データカットオフ）⁶⁾。

   

   IsaPd群152例中138例（90.8%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少66例（43.4%）、Infusion reaction 57例（37.5%）、上気道感染30例（19.7%）、肺炎23例（15.1%）、下痢17例（11.2%）、血小板減少17例（11.2%）、発熱性好中球減少16例（10.5%）、気管支炎13例（8.6%）、悪心10例（6.6%）、呼吸困難8例（5.3%）、嘔吐6例（3.9%）、貧血5例（3.3%）等であった。,

   注10) レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤による治療が無効となった患者（治療中又は投与終了後60日以内に進行した患者、部分奏効以上の効果が認められた場合は治療中止後6ヵ月に進行した患者、許容できない毒性が発現した患者）を選択した。なお、抗CD38モノクローナル抗体に対して難治性の患者は除外した。
   注11) ポマリドミドの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回4mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬した。
   注12) デキサメタゾンの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳以上の患者では20mg）を1、8、15及び22日目に静脈内又は経口投与した。
   注13) 本剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回10mg/kgを、最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15、22日目）、2サイクル以降は2週間間隔で2回（1、15日目）静脈内投与した。

2. 17.1.2 国際共同第3相試験（EFC15246）

   *1～3レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者^注14) 302例（日本人患者19例を含む）を対象に、カルフィルゾミブ^注15) 及びデキサメタゾン^注16) の併用療法（Cd療法）とCd療法に本剤^注17) を上乗せしたIsaCd療法を比較するランダム化非盲検国際共同第3相試験を実施した。
   主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、IsaCd群では到達せず、Cd群では19.2ヵ月（95%信頼区間：15.8～推定不能）であり、IsaCd群で統計学的に有意な延長が示された（ハザード比：0.53、99%信頼区間：0.32～0.89、p=0.0013［層別log-rank検定］、2020年2月7日データカットオフ）⁷⁾ 。

   

   IsaCd群177例中153例（86.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、Infusion reaction 79例（44.6%）、高血圧42例（23.7%）、疲労38例（21.5%）、不眠症36例（20.3%）、呼吸困難33例（18.6%）、下痢24例（13.6%）、肺炎21例（11.9%）、上気道感染20例（11.3%）、気管支炎15例（8.5%）、嘔吐10例（5.6%）、好中球減少9例（5.1%）、咳嗽5例（2.8%）、血小板減少5例（2.8%）、貧血4例（2.3%）、背部痛2例（1.1%）等であった。,

   注14) 抗CD38モノクローナル抗体による前治療歴を有する場合には、当該治療中又は最終投与後60日以内に疾患進行がない患者、少なくとも最小奏効を達成した患者を選択した。
   注15) カルフィルゾミブの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、最初のサイクルは1日1回20mg/m²を1、2日目に投与、56mg/m²を8、9、15、16日目に静脈内投与した。2サイクル以降は1日1回56mg/m²を1、2、8、9、15、16日目に静脈内投与した。
   注16) デキサメタゾンの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回20mgを1、2、8、9、15、16、22、23日目に静脈内投与又は経口投与した。
   注17) 本剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回10mg/kgを、最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15、22日目）、2サイクル以降は2週間間隔で2回（1、15日目）静脈内投与した。

3. 17.1.3 海外第1/2相試験（TED10893）

   *第2相パートのステージ2において、再発又は難治性の多発性骨髄腫患者^注18) 164例を対象に、本剤^注19) 及びデキサメタゾン^注20) 併用療法、並びに本剤単独療法^注19) の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験を実施した。
   主要評価項目である奏効率^注21) は、本剤及びデキサメタゾン併用群では43.6%（95%信頼区間：30.3～57.7%）（24/55例）、本剤単独群では23.9%（95%信頼区間：16.2～33.0%）（26/109例）であった（2019年1月21日データカットオフ）⁸⁾ 。
   本剤及びデキサメタゾン併用群55例中41例（74.5%）に副作用が認められた。主な副作用は、Infusion reaction 22例（40.0%）、不眠症12例（21.8%）、呼吸困難6例（10.9%）、咳嗽6例（10.9%）、悪心6例（10.9%）、消化不良4例（7.3%）、肺炎3例（5.5%）、高血糖3例（5.5%）、頭痛3例（5.5%）、咽喉刺激感3例（5.5%）、嘔吐3例（5.5%）等であった。
   本剤単独群109例中67例（61.5%）に副作用が認められた。主な副作用は、Infusion reaction 44例（40.4%）、呼吸困難14例（12.8%）、咳嗽12例（11.0%）、悪心11例（10.1%）、疲労8例（7.3%）、頭痛8例（7.3%）、嘔吐7例（6.4%）等であった。,

   注18) プロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬を含む3レジメン以上の前治療歴を有する、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬のいずれに対しても難治性である患者を選択した。なお、抗CD38モノクローナル抗体による前治療歴を有する患者は除外した。
   注19) 本剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回20mg/kgを、最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15、22日目）、2サイクル以降は2週間間隔で2回（1、15日目）静脈内投与した。
   注20) デキサメタゾンの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳以上の患者では20mg）を1、8、15及び22日目に静脈内又は経口投与した。
   注21) 奏効率は、独立効果判定委員会によって評価された最良総合効果が部分奏効以上である患者の割合とした。

4. 17.1.4 国内第1/2相試験（TED14095）

   *日本人の再発又は難治性の多発性骨髄腫患者^注22) 36例を対象に、本剤単独療法^注23) の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験を実施した。
   本剤20mg/kgが投与された33例において、主要評価項目である奏効率^注24) は、36.4%（95%信頼区間：20.4～54.9%）であった（2019年12月10日データカットオフ）⁹⁾ 。
   本剤20mg/kgが投与された33例中19例（57.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、Infusion reaction 13例（39.4%）、肺炎2例（6.1%）、背部痛2例（6.1%）、血小板減少2例（6.1%）、白血球減少2例（6.1%）等であった。

   注22) プロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬を含む3レジメン以上の前治療歴を有する、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節薬のいずれに対しても難治性である患者を選定した。なお、抗CD38モノクローナル抗体による前治療歴を有する患者は除外した。
   注23) 28日間を1サイクルとし、第1相パートでは1日1回10又は20mg/kgを、第2相パートでは1日1回20mg/kgを、それぞれ最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15、及び22日目）、2サイクル以降は2週間間隔で2回（1、15日目）静脈内投与した。なお、本剤の承認用量は20mg/kg（単独療法）である。
   注24) 奏効率は、独立効果判定委員会によって評価された最良総合効果が部分奏効以上である患者の割合とした。

5. 17.1.5 国際共同第3相試験（EFC12522）

   **自家造血幹細胞移植が適応とならない^注25) 未治療の多発性骨髄腫患者446例（日本人患者25例を含む）を対象に、ボルテゾミブ^注26) 、レナリドミド^注27) 、及びデキサメタゾン^注28) の併用療法（BLd療法）とBLd療法に本剤^注29) を上乗せしたIsaBLd療法を、それぞれ2：3の割合で割付け、比較するランダム化非盲検国際共同第3相試験を実施した。
   主要評価項目である無増悪生存期間の中央値はIsaBLd群では到達せず、BLd群では54.34ヵ月（95%信頼区間：45.207～推定不能）であり、IsaBLd群で統計学的に有意な延長が示された（ハザード比：0.596、98.5154%信頼区間：0.406～0.876、p=0.0005［層別log-rank検定］、2023年9月26日データカットオフ）¹⁰⁾ 。

   

   IsaBLd群263例中257例（97.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー142例（54.0%）、下痢96例（36.5%）、好中球減少症80例（30.4%）、疲労65例（24.7%）、便秘62例（23.6%）、Infusion reaction 61例（23.2%）、白内障55例（20.9%）、不眠症44例（16.7%）、無力症38例（14.4%）、肺炎37例（14.1%）、血小板減少症36例（13.7%）、末梢性浮腫36例（13.7%）、上気道感染33例（12.5%）、気管支炎21例（8.0%）、貧血12例（4.6%）、背部痛4例（1.5%）、COVID-19感染1例（0.4%）等であった。,

   注25) 65歳以上の大量化学療法不適応の患者、又は65歳未満であるが造血幹細胞移植併用大量化学療法の忍容性に悪影響を及ぼす可能性の高い重大な併存疾患を有する患者を選択した。
   注26) ボルテゾミブの用法及び用量：寛解導入期間（1～4サイクル）では42日間を1サイクルとし、1日1回1.3mg/m²を、各サイクルの1、4、8、11、22、25、29、32日目に皮下投与した。
   注27) レナリドミドの用法及び用量：寛解導入期間（1～4サイクル）では42日間を1サイクルとし、1日1回25mg（クレアチニンクリアランスが30mL/min以上60mL/min未満の患者は10mg）を、1～14日目及び22～35日目に経口投与した。継続投与期間（5サイクル以降）では28日間を1サイクルとし、1日1回25mg（クレアチニンクリアランスが30mL/min以上60mL/min未満の患者は10mg）を1～21日目に経口投与した。
   注28) デキサメタゾンの用法及び用量：寛解導入期間（1～4サイクル）では42日間を1サイクルとし、1日1回20mgを、1、2、4、5、8、9、11、12、15、22、23、25、26、29、30、32、33日目（75歳以上の患者は第1、4、8、11、15、22、25、29、32日目）に静脈内投与又は経口投与した。継続投与期間（5サイクル以降）では28日間を1サイクルとし、1日1回20mgを1、8、15、22日目に静脈内投与又は経口投与した。
   注29) 本剤の用法及び用量：寛解導入期間（1～4サイクル）では42日間を1サイクルとし、1日1回10mg/kgを、最初のサイクルは5回（1、8、15、22、29日目）、2～4サイクルは2週間間隔（1、15、29日目）静脈内投与した。継続投与期間（5サイクル以降）では28日間を1サイクルとし、5～17サイクルは1日1回10mg/kgを2週間間隔（1、15日目）、18サイクル以降は1日1回10mg/kgを4週間間隔（1日目）で静脈内投与した。

イサツキシマブは、ヒトCD38に結合し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、抗体依存性細胞貪食（ADCP）及び補体依存性細胞傷害（CDC）活性並びにアポトーシスを誘導すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている^11),12)。

イサツキシマブは、ヒト多発性骨髄腫由来MOLP-8細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した^11),12)。