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妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、IgG1モノクローナル抗体に胎盤通過性があることが知られている。また、CD38遺伝子欠損マウスで免疫系及び骨に対する影響が報告されており、本剤の妊娠中の曝露により胎児に有害な影響を及ぼす可能性がある^1),2) 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgGは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 Infusion reaction

   アナフィラキシー、呼吸困難、咳嗽、悪寒、気管支痙攣、鼻閉、高血圧、嘔吐、悪心等のInfusion reaction（1.8%）があらわれることがあり、多くの場合は、初回投与時に発現が認められたが、2回目以降の投与時にも認められている。異常が認められた場合は、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,

2. 11.1.2 骨髄抑制

   好中球減少症（38.9%）、血小板減少症（8.6%）、好中球減少性感染（7.7%）、貧血（4.5%）、発熱性好中球減少症（3.3%）等の骨髄抑制があらわれることがある。,

3. 11.1.3 感染症（36.8%）

   肺炎（12.8%）、敗血症（0.9%）等の重篤な感染症があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は、専用の注入器、又は手動投与用のシリンジと皮下投与セットを用いて腹部に皮下投与する。シリンジはルアーフィッティングコネクタ付きの20mLポリプロピレンシリンジ、薬液調製用針は5μmのフィルター及びルアーフィッティングコネクタ付きの18Gステンレス鋼製を用いる。皮下投与セットには23Gのステンレス鋼製の注射針、ルアーフィッティングコネクタ付きのポリエチレン又はポリ塩化ビニルの最長30cmのチューブを用いて腹部に皮下投与すること。専用の注入器を使用する場合は使用説明書を確認すること。
2. 14.1.2 投与前にバイアル内を目視検査すること。溶液は、無色～微黄色の澄明～わずかに乳白色を呈する液で、半透明～白色の微粒子をわずかに認めることがあるが、溶液の濁り、変色又は上記以外の粒子や異物が認められた場合は使用しないこと。
3. 14.1.3 未開封のバイアルは、室温（30℃以下）で24時間まで保管することができる。
4. 14.1.4 使用の20分前に本剤を冷蔵庫から取り出し、室温に戻しておくこと。加熱したり、振盪したりしないこと。
5. 14.1.5 使用前は光から保護するため、バイアルを箱に入れて保管すること。バイアル開封後は投与時間を含め、常温（15～25℃）及び自然光下で4時間以内に使用すること。
6. 14.1.6 針の詰まりを防ぐため、注射の直前に皮下投与セットをシリンジに取り付けること。

1. 14.2.1 本剤を手動投与する場合は約6分かけて腹部皮下に投与すること。他の部位への投与はデータが得られていない。
2. 14.2.2 同一部位への反復注射は行わないこと。
3. 14.2.3 本剤を注射した部位に他の薬剤を注射しないこと。
4. 14.2.4 皮膚に異常のある部位（発赤、挫傷、圧痛、硬結等）には注射しないこと。
5. 14.2.5 本剤は1回使い切りである。本剤の未使用残液は適切に廃棄すること。

1. 15.1.1 再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした国際共同第3相試験（EFC15951）、国際共同第2相試験（ACT17453）及び国際共同第1b相試験（TCD15484）でイサツキシマブ1400mgが投与された患者において、17/359例（4.7%）に抗イサツキシマブ抗体が認められ、2/359例（0.6%）に抗イサツキシマブ中和抗体が認められた。
2. 15.1.2 臨床試験において、皮膚有棘細胞癌、乳房血管肉腫、骨髄異形成症候群等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。

1. 16.1.1 国際共同第1b相試験（TCD15484）用量拡大パート

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、本剤1400mgをポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週1回4週間反復皮下投与した後、2週に1回反復皮下投与したときの初回投与後の血漿中濃度推移、並びに初回投与後及び7回目投与後の薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾ 。

   

   本剤1400mgをポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週1回4週間反復皮下投与した後、2週に1回反復皮下投与したときの初回投与後及び7回目投与後の薬物動態パラメータ

   	初回投与後 （サイクル1、1日目）	7回目投与後 （サイクル3、1日目）
   例数	22	19
   Cmax（μg/mL）	145±71.4	541±231
   tmax（h）注4)	95.1（46.9, 192）	93.7（21.2, 192）
   AUC注5) （μg・h/mL）	16500±8920注6)	128000±36200注7)
   平均±標準偏差 注4) 中央値（最小値, 最大値） 注5) AUCは投与間隔での血漿中濃度-時間曲線下面積を示す（初回投与後：1週間、7回目投与後：2週間での値）。 注6) n=7 注7) n=9

2. 16.1.2 国際共同第3相試験（EFC15951）

   再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、本剤1400mgをポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週1回4週間反復投与した後、2週に1回反復投与したときの4週間後（サイクル2、1日目）及び20週後（サイクル6、1日目）のC_trough（平均値±標準偏差）はそれぞれ421±215μg/mL（131例）及び499±259μg/mL（121例）であった⁴⁾ 。母集団薬物動態解析に基づき、本剤投与後22週間（サイクル6）で定常状態に到達し、定常状態におけるC_troughの累積係数は4.87であると推定された⁵⁾ 。

母集団薬物動態解析に基づき、本剤の絶対的バイオアベイラビリティは75.9%と推定された⁵⁾ 。

母集団薬物動態解析に基づき、本剤の総分布容積は5.68Lと推定された⁵⁾ 。

母集団薬物動態解析に基づき、本剤の定常状態における半減期は40.2日と推定された⁵⁾ 。

1. 17.1.1 国際共同第3相試験（EFC15951）

   レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤を含む1レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者^注8) 531例（日本人患者22例を含む）を対象に、ポマリドミド^注9) 及びデキサメタゾン^注10) （Pd療法）とイサツキシマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤^注11) の併用療法（Isa-IV+Pd療法）とPd療法と本剤^注12) の併用療法（Isa-SC+Pd療法）を比較するランダム化非盲検国際共同第3相試験を実施した。
   主要評価項目の一つとされた独立評価委員会による奏効率^注13) は、Isa-IV+Pd群では70.5%（95%信頼区間：64.7～75.9%）（189/268例）、Isa-SC+Pd群では71.1%（95%信頼区間：65.2～76.5%）（187/263例）、奏効率の比は1.008（95%信頼区間：0.903～1.126）であり、信頼区間の下限が非劣性マージンである0.839を上回った（2024年11月6日データカットオフ）⁴⁾ 。また、もう一つの主要評価項目とされたイサツキシマブの第6サイクル第1日目のC_trough（平均値±標準偏差）はIsa-IV+Pd群では340±169μg/mL（121例）、Isa-SC+Pd群では499±259μg/mL（121例）、幾何平均値の比は1.532（90%信頼区間：1.316～1.784）であり、信頼区間の下限が非劣性マージンである0.8を上回った（2024年11月6日データカットオフ）⁴⁾ 。いずれの主要評価項目においてもIsa-SC+Pd群のIsa-IV+Pd群に対する非劣性が示された。
   Isa-SC+Pd群263例中228例（86.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症126例（47.9%）、疲労40例（15.2%）、肺炎34例（12.9%）、不眠症32例（12.2%）、上気道感染22例（8.4%）、下痢20例（7.6%）、便秘19例（7.2%）、末梢性浮腫14例（5.3%）、COVID-19 7例（2.7%）、Infusion reaction 4例（1.5%）等であった。,

   注8) ランダム化前9ヵ月以内に抗CD38抗体薬による治療を受けた患者、又は前治療で使用した抗CD38抗体薬に対し不耐であった患者は除外した。
   注9) ポマリドミドの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回4mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬した。
   注10) デキサメタゾンの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳以上の患者では20mg）を1、8、15及び22日目に経口投与した。
   注11) イサツキシマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回10mg/kgを、最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15及び22日目）、サイクル2以降は2週間間隔で2回（1及び15日目）静脈内投与した。
   注12) 本剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回1400mgを、最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15及び22日目）、サイクル2以降は2週間間隔で2回（1及び15日目）皮下投与した。
   注13) 国際骨髄腫ワーキンググループの効果判定基準に従った判定

2. 17.1.2 国際共同第2相試験（ACT17453）

   1～3レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者^注14) 74例（日本人患者2例を含む）を対象に、カルフィルゾミブ^注15) 及びデキサメタゾン^注16) の併用療法（Cd療法）に本剤^注17) を上乗せしたIsa-SC+Cd療法の安全性及び有効性を検討するランダム化逐次非盲検国際共同第2相試験を実施した。
   主要評価項目である独立評価委員会による奏効率^注18) は、79.7%（59/74例）であった⁶⁾ 。
   本剤が投与された74例中57例（77.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、上気道感染11例（14.9%）、高血圧10例（13.5%）、肺炎9例（12.2%）、不眠症7例（9.5%）、下痢4例（5.4%）、発熱2例（2.7%）、COVID-19 1例（1.4%）等であった。,

   注14) イサツキシマブの初回投与又はランダム化前9ヵ月未満に抗CD38抗体薬による治療を受けた患者、又は前治療で使用した抗CD38抗体薬に対し不耐であった患者は除外した。
   注15) カルフィルゾミブの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、最初のサイクルは1日1回20mg/m²を1及び2日目に静脈内投与、56mg/m²を8、9、15及び16日目に静脈内投与した。サイクル2以降は1日1回56mg/m²を1、2、8、9、15及び16日目に静脈内投与した。
   注16) デキサメタゾンの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回20mgを1、2、8、9、15、16、22及び23日目に静脈内又は経口投与した。
   注17) 本剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回1400mgを、最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15及び22日目）、サイクル2以降は2週間間隔で2回（1及び15日目）投与した。
   注18) 国際骨髄腫ワーキンググループの効果判定基準に従った判定

3. 17.1.3 （参考）国際共同第3相試験（EFC14335）：点滴静注製剤

   レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤を含む2レジメン以上の前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者^注19) 307例（日本人患者13例を含む）を対象に、ポマリドミド^注20) 及びデキサメタゾン^注21) の併用療法（Pd療法）とPd療法にイサツキシマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤^注22) を上乗せしたIsaPd療法を比較するランダム化非盲検国際共同第3相試験を実施した。
   主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、IsaPd群では11.5ヵ月（95%信頼区間：8.9～13.9）、Pd群では6.5ヵ月（95%信頼区間：4.5～8.3）であり、IsaPd群で統計学的に有意な延長が示された（ハザード比：0.60、95%信頼区間：0.44～0.81、p=0.001［層別log-rank検定］、2018年10月11日データカットオフ）⁷⁾。

   

   IsaPd群152例中138例（90.8%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少66例（43.4%）、Infusion reaction 57例（37.5%）、上気道感染30例（19.7%）、肺炎23例（15.1%）、下痢17例（11.2%）、血小板減少17例（11.2%）、発熱性好中球減少16例（10.5%）、気管支炎13例（8.6%）、悪心10例（6.6%）、呼吸困難8例（5.3%）、嘔吐6例（3.9%）、貧血5例（3.3%）等であった。,

   注19) レナリドミド及びプロテアソーム阻害剤による治療が無効となった患者（治療中又は投与終了後60日以内に進行した患者、部分奏効以上の効果が認められた場合は治療中止後6ヵ月に進行した患者、許容できない毒性が発現した患者）を選択した。なお、抗CD38モノクローナル抗体に対して難治性の患者は除外した。
   注20) ポマリドミドの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回4mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬した。
   注21) デキサメタゾンの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回40mg（75歳以上の患者では20mg）を1、8、15及び22日目に静脈内又は経口投与した。
   注22) イサツキシマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回10mg/kgを、最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15及び22日目）、サイクル2以降は2週間間隔で2回（1及び15日目）静脈内投与した。

4. 17.1.4 （参考）国際共同第3相試験（EFC15246）：点滴静注製剤

   1～3レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者^注23) 302例（日本人患者19例を含む）を対象に、カルフィルゾミブ^注24) 及びデキサメタゾン^注25) の併用療法（Cd療法）とCd療法にイサツキシマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤^注26) を上乗せしたIsaCd療法を比較するランダム化非盲検国際共同第3相試験を実施した。
   主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、IsaCd群では到達せず、Cd群では19.2ヵ月（95%信頼区間：15.8～推定不能）であり、IsaCd群で統計学的に有意な延長が示された（ハザード比：0.53、99%信頼区間：0.32～0.89、p=0.0013［層別log-rank検定］、2020年2月7日データカットオフ）⁸⁾ 。

   

   IsaCd群177例中153例（86.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、Infusion reaction 79例（44.6%）、高血圧42例（23.7%）、疲労38例（21.5%）、不眠症36例（20.3%）、呼吸困難33例（18.6%）、下痢24例（13.6%）、肺炎21例（11.9%）、上気道感染20例（11.3%）、気管支炎15例（8.5%）、嘔吐10例（5.6%）、好中球減少9例（5.1%）、咳嗽5例（2.8%）、血小板減少5例（2.8%）、貧血4例（2.3%）、背部痛2例（1.1%）等であった。,

   注23) 抗CD38モノクローナル抗体による前治療歴を有する場合には、当該治療中又は最終投与後60日以内に疾患進行がない患者、少なくとも最小奏効を達成した患者を選択した。
   注24) カルフィルゾミブの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、最初のサイクルは1日1回20mg/m²を1及び2日目に静脈内投与、56mg/m²を8、9、15及び16日目に静脈内投与した。サイクル2以降は1日1回56mg/m²を1、2、8、9、15及び16日目に静脈内投与した。
   注25) デキサメタゾンの用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回20mgを1、2、8、9、15、16、22及び23日目に静脈内又は経口投与した。
   注26) イサツキシマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし、1日1回10mg/kgを、最初のサイクルは1週間間隔で4回（1、8、15及び22日目）、サイクル2以降は2週間間隔で2回（1及び15日目）静脈内投与した。

5. 17.1.5 （参考）国際共同第3相試験（EFC12522）：点滴静注製剤

   自家造血幹細胞移植が適応とならない^注27) 未治療の多発性骨髄腫患者446例（日本人患者25例を含む）を対象に、ボルテゾミブ^注28) 、レナリドミド^注29) 、及びデキサメタゾン^注30) の併用療法（BLd療法）とBLd療法にイサツキシマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤^注31) を上乗せしたIsaBLd療法を、それぞれ2：3の比で割り付け、比較するランダム化非盲検国際共同第3相試験を実施した。
   主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、IsaBLd群では到達せず、BLd群では54.34ヵ月（95%信頼区間：45.207～推定不能）であり、IsaBLd群で統計学的に有意な延長が示された（ハザード比：0.596、98.5154%信頼区間：0.406～0.876、p=0.0005［層別log-rank検定］、2023年9月26日データカットオフ）⁹⁾ 。

   

   IsaBLd群263例中257例（97.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパチー142例（54.0%）、下痢96例（36.5%）、好中球減少症80例（30.4%）、疲労65例（24.7%）、便秘62例（23.6%）、Infusion reaction 61例（23.2%）、白内障55例（20.9%）、不眠症44例（16.7%）、無力症38例（14.4%）、肺炎37例（14.1%）、血小板減少症36例（13.7%）、末梢性浮腫36例（13.7%）、上気道感染33例（12.5%）、気管支炎21例（8.0%）、貧血12例（4.6%）、背部痛4例（1.5%）、COVID-19感染1例（0.4%）等であった。,

   注27) 65歳以上の大量化学療法不適応の患者、又は65歳未満であるが造血幹細胞移植併用大量化学療法の忍容性に悪影響を及ぼす可能性の高い重大な併存疾患を有する患者を選択した。
   注28) ボルテゾミブの用法及び用量：寛解導入期間（サイクル1～4）では42日間を1サイクルとし、1日1回1.3mg/m²を、各サイクルの1、4、8、11、22、25、29及び32日目に皮下投与した。
   注29) レナリドミドの用法及び用量：寛解導入期間（サイクル1～4）では42日間を1サイクルとし、1日1回25mg（クレアチニンクリアランスが30mL/min以上60mL/min未満の患者は10mg）を、1～14日目及び22～35日目に経口投与した。継続投与期間（サイクル5以降）では28日間を1サイクルとし、1日1回25mg（クレアチニンクリアランスが30mL/min以上60mL/min未満の患者は10mg）を1～21日目に経口投与した。
   注30) デキサメタゾンの用法及び用量：寛解導入期間（サイクル1～4）では42日間を1サイクルとし、1日1回20mgを、1、2、4、5、8、9、11、12、15、22、23、25、26、29、30、32及び33日目（75歳以上の患者は1、4、8、11、15、22、25、29及び32日目）に静脈内又は経口投与した。継続投与期間（サイクル5以降）では28日間を1サイクルとし、1日1回20mgを1、8、15及び22日目に静脈内又は経口投与した。
   注31) イサツキシマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の用法及び用量：寛解導入期間（サイクル1～4）では42日間を1サイクルとし、1日1回10mg/kgを、最初のサイクルは5回（1、8、15、22及び29日目）、サイクル2～4は2週間間隔（1、15及び29日目）で静脈内投与した。継続投与期間（サイクル5以降）では28日間を1サイクルとし、サイクル5～17は1日1回10mg/kgを2週間間隔（1及び15日目）、サイクル18以降は1日1回10mg/kgを4週間間隔（1日目）で静脈内投与した。

イサツキシマブは、ヒトCD38に結合し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、抗体依存性細胞貪食（ADCP）及び補体依存性細胞傷害（CDC）活性並びにアポトーシスを誘導すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている^10),11) 。

イサツキシマブは、ヒト多発性骨髄腫由来MOLP-8細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した^10),11) 。