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処方箋医薬品注)
生物由来製品
血液凝固第IX因子欠乏患者における出血傾向の抑制
本剤を添付の溶解液全量で溶解し、数分かけて緩徐に静脈内に注射する。通常、1回体重1kg当たり50国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。定期的に投与する場合、通常、体重1kg当たり50国際単位を週1回投与、又は100国際単位を10日に1回投与から開始する。以降の投与量及び投与間隔は患者の状態に応じて適宜調節するが、1回の投与量は体重1kg当たり100国際単位を超えないこと。
必要量（国際単位）=体重（kg）×血液凝固第IX因子の目標上昇値（%又は国際単位/dL）×血液凝固第IX因子の上昇値の逆数［（国際単位/kg）/（国際単位/dL）］
出血の程度
必要な血液凝固第IX因子レベル（%又は国際単位/dL）
投与量（国際単位/kg）及び投与頻度（時間）
軽度及び中等度例：関節出血、神経血管障害を伴わない表在筋出血（腸腰筋除く）、深い裂傷及び腎出血、表在性軟組織出血、粘膜出血
30～60
30～60国際単位/kg出血所見が認められる場合、48時間毎に追加投与すること。
重度例：生命を脅かす出血
80～100
100国際単位/kg追加投与に関しては、周術期における投与量及び投与方法の目安を参照すること。
手術の種類
必要な初回血液凝固第IX因子レベル（%又は国際単位/dL）
小手術（合併症のない抜歯を含む）
50～80
50～80国際単位/kg通常、単回投与で十分であるが、必要に応じ、24－48時間後に追加投与を行う。
大手術（腹腔内手術、人工関節置換術を含む）
初回：60～1001～3日目：維持レベル40～604～6日目：維持レベル30～507～14日目：維持レベル20～40
100国際単位/kg（初回投与）最初の3日間は、初回投与6～10時間後、及び24時間毎に80国際単位/kgの追加投与を考慮すること。本剤は長期半減期を有することから、3日目以降は、投与量を減量し、投与間隔を48時間毎に延期すること。
血液凝固第IX因子に対するインヒビターの有無を確認すること。
急性過敏症反応の徴候及び症状を慎重に観察し、本剤投与初期には特に注意すること。血液凝固第IX因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある。,
投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。本剤はFc領域を有するため、胎盤を通過する可能性がある。また、動物実験（マウス）で胎盤通過が認められている。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳継続又は中止を検討すること。
投与量及び投与頻度の調節について適宜検討すること。通常よりも高い投与量及び頻回な投与が必要となる可能性がある。
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
,,
1～2%未満
1%未満
頻度不明
神経系障害
頭痛
浮動性めまい、味覚異常
胃腸障害
口の錯感覚
呼気臭
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労、注入部位疼痛
心臓障害
動悸
腎および尿路障害
閉塞性尿路疾患
血尿、腎仙痛
血管障害
低血圧
代謝および栄養障害
食欲減退
*血液およびリンパ系障害
第IX因子抑制
本剤投与後の血液凝固第IX因子活性の測定において、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）試薬の種類が、測定結果に影響を与える可能性がある。カオリンを含むaPTT試薬を用いた凝固一段法では、測定結果がみかけ上、低値を示すことがあるので注意すること。
12歳以上の血友病B患者（内因性血液凝固第IX因子活性が2%以下）を対象に、本剤（50国際単位/kg）及びノナコグ アルファ（50国際単位/kg）を単回静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。本剤の消失相半減期は、対照薬であるノナコグ アルファと比較して2.43倍であった6) 。
薬物動態パラメータ幾何平均値（95% CI）
本剤
ノナコグアルファ
ノナコグアルファに対する本剤の比
N=22
Cmax（国際単位/dL）
40.81（33.60, 49.58）
43.08（36.69, 50.59）
0.95（0.81, 1.11）
AUC/投与量［（国際単位×時間/dL）/（国際単位/kg）］
31.32（27.88, 35.18）
15.77（14.02, 17.74）
1.99（1.82, 2.17）
t1/2α（時間）
5.03（3.20, 7.89）
2.41（1.62, 3.59）
2.09（1.18, 3.68）
t1/2β（時間）
82.12（71.39, 94.46）
33.77（29.13, 39.15）
2.43（2.02, 2.92）
CL（mL/時間/kg）
3.19（2.84, 3.59）
6.34（5.64, 7.13）
0.50（0.46, 0.55）
MRT（時間）
98.60（88.16, 110.29）
41.19（35.98, 47.15）
2.39（2.12, 2.71）
Vss（mL/kg）
314.8（277.8, 356.8）
261.1（222.9, 305.9）
1.21（1.06, 1.38）
上昇値［（国際単位/dL）/（国際単位/kg）］
0.92（0.77, 1.10）
0.95（0.81, 1.10）
0.97（0.84, 1.12）
Time 1%（日）
11.22（10.20, 12.35）
5.09（4.58, 5.65）
2.21（2.04, 2.39）
測定方法：シリカを含むaPTT試薬を用いた凝固一段法による中央測定CI（信頼区間）、Cmax（最高血中濃度）、AUC（血漿中血液凝固第IX因子濃度－時間推移曲線下面積）、t1/2α（分布相半減期）、t1/2β（消失相半減期）、CL（クリアランス）、MRT（平均滞留時間）、Vss（定常状態分布容積）、Time 1%（FIX活性がベースラインの1%以上を維持した期間）
また、日本人及び外国人に本剤（50国際単位/kg）を単回静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
日本人
外国人
N=6
N=20
30.14（23.55, 38.57）
32.25（28.92, 35.98）
t1/2（時間）
79.37（59.39, 106.08）
77.98（69.68, 87.26）
3.32（2.59, 4.25）
3.10（2.78, 3.46）
83.46（67.20, 103.66）
96.78（86.48, 108.31）
276.9（221.6, 346.1）
300.1（270.7, 332.6）
0.92（0.75, 1.13）
0.94（0.77, 1.14）
18歳未満の血友病B患者（内因性血液凝固第IX因子活性が2%以下）を対象に、本剤（50国際単位/kg）を単回静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった6) 。,
12歳未満を対象とした試験
12歳以上を対象とした試験
6歳未満（2－4歳）
6－12歳未満（6－10歳）
12歳－18歳未満（12－17歳）
N=11
N=13
22.71（20.32, 25.38）
28.53（24.47, 33.27）
29.50（25.13, 34.63）
66.49（55.86, 79.14）
70.34（60.95, 81.17）
82.22（72.30, 93.50）
4.37（3.90, 4.89）
3.51（3.01, 4.09）
3.39（2.89, 3.98）
83.65（71.76, 97.51）
82.46（72.65, 93.60）
93.46（81.77, 106.81）
365.1（316.2, 421.6）
289.0（236.7, 352.9）
316.8（267.4, 375.5）
0.59（0.52, 0.68）
0.72（0.61, 0.84）
0.85（0.68, 1.06）
12歳から71歳の治療歴のある血友病B患者（内因性血液凝固第IX因子活性が2%以下）123例を対象に、2種類の定期的な投与時の有効性、急性出血時及び周術期の止血効果を検討する国際共同第III相臨床試験が実施された。本試験に組み入れられた日本人被験者は6名であった。
定期的に本剤を投与する群として、Arm1及びArm2が設定された。Arm1は50国際単位/kgの週1回投与、Arm2は100国際単位/kgの10日に1回投与から開始し、以降はトラフ値がベースラインを1～3%上回る、又は臨床所見に応じてより高いトラフ値を維持できるように、Arm1では投与量が、Arm2では投与間隔が適宜調節された。定期的に本剤を投与する群（Arm1及びArm2）の年間出血エピソード回数は以下のとおりであり、出血時に本剤を投与する群（Arm3）と比較して、年間出血エピソード回数が減少した7) 。
Arm1（61例）
Arm2（26例）
Arm3（27例）
年間出血エピソード回数注2)［95%信頼区間］
3.12［2.46, 3.95］
2.40［1.67, 3.47］
18.67［14.01, 24.89］
年間出血エピソード回数の群間比（減少率）注2)［95%信頼区間］
0.17（83%）［0.11, 0.24］
0.13（87%）［0.08, 0.20］
－
636件の出血のうち、97.3%（619/636件）が1回又は2回の投与により止血した。また、止血効果（初回投与に対する評価）は83.7%（513/613件）で著効又は有効であった7) 。
12例の患者において14件の大手術が実施され、すべての大手術において止血効果は著効又は有効であった7) 。
安全性評価対象例119例（日本人6例を含む）中10例（8.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、口の錯感覚及び頭痛 各2例（1.7%）、動悸、呼気臭、疲労、注入部位疼痛、浮動性めまい、味覚異常、閉塞性尿路疾患及び低血圧 各1例（0.8%）であった。
本剤は、内在性血液凝固第IX因子と類似の構造及び機能的特性を有しており、血液凝固第IX因子欠乏を一時的に補正し出血傾向を補正する。また、本剤に含まれるヒト免疫グロブリンG1のFc領域は、血液中の免疫グロブリンの再循環に関与するNeonatal Fc受容体と結合し、血液凝固第IX因子活性の長時間の維持に寄与すると考えられる。
血友病Bマウス（尾出血モデル）において、本剤の定期補充療法及び急性出血の補充療法に関する止血効果が認められている8) 。また、血友病Bマウス及び血友病Bイヌにおいて、本剤の血漿中薬物動態と相関して血漿中第IX因子活性の延長が認められている9),10) 。
エフトレノナコグ アルファ（遺伝子組換え）Eftrenonacog Alfa（Genetical Recombination）〔JAN〕
エフトレノナコグ アルファは、遺伝子組換えFc-ヒト血液凝固第IX因子（FIX）融合糖タンパク質（分子量：約109,000）であり、642個のアミノ酸残基からなるA鎖、及び227個のアミノ酸残基からなるB鎖で構成される。A鎖の1～415番目はFIXに相当し、A鎖の416～642番目のアミノ酸及びB鎖はヒトIgG1のFcドメインに相当する。エフトレノナコグ アルファは、ヒト胎児由来腎細胞株により産生される。
**外箱開封後は、遮光して保存すること。
250国際単位×1バイアル［プレフィルドシリンジ（0.325%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き］
500国際単位×1バイアル［プレフィルドシリンジ（0.325%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き］
1000国際単位×1バイアル［プレフィルドシリンジ（0.325%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き］
2000国際単位×1バイアル［プレフィルドシリンジ（0.325%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き］
3000国際単位×1バイアル［プレフィルドシリンジ（0.325%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き］
4000国際単位×1バイアル［プレフィルドシリンジ（0.325%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き］
1) Roberts H, et al.：Hematol Oncol Clin North Am. 1993 Dec;7(6):1269-80
2) Srivastava A, et al.：Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia [Internet]. 2012
3) Hemophilia of Georgia. Protocols for the treatment of hemophilia and von Willebrand disease. Treatment of Hemophilia [Internet]. 2008;No.14
4) Ewenstein B M：Blood. 1997;89:1115-6
5) Valentino L A, et al.：Blood Rev. 2011 Jan;25(1):11-5
6) 社内資料：日本人および外国人における薬物動態（2014年7月4日承認、CTD2.7.2）
7) 社内資料：国際共同第Ⅲ相臨床試験（2014年7月4日承認、CTD2.7.3）
8) 社内資料：血友病Bマウス出血モデルでの有効性試験（2014年7月4日承認、CTD2.4）
9) 社内資料：血友病Bイヌを用いた凝固活性試験（2014年7月4日承認、CTD2.4）
10) 社内資料：血友病Bマウスを用いた凝固活性試験（2014年7月4日承認、CTD2.4）
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