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処方箋医薬品注)
生物由来製品
血液凝固第VIII因子欠乏患者における出血傾向の抑制
本剤を添付の溶解液全量で溶解し、緩徐に静脈内に投与する。出血時又は周術期に投与する場合、通常、1回体重1kg当たり50国際単位を投与する。なお、投与量は患者の状態に応じて適宜減量する。定期的に投与する場合、通常、体重1kg当たり50国際単位を週1回投与する。
出血の程度
投与量及び投与間隔
軽度及び中等度例：合併症を伴わない関節出血、軽度な筋肉出血、粘膜又は皮下出血
50国際単位/kgを単回投与。直近の定期的な投与から3日以内の場合は、30国際単位/kgを投与することもできる。出血所見が認められる場合、30又は50国際単位/kgを2～3日毎に追加投与すること。
重度例：頭蓋内出血、後腹膜及び腸腰筋出血、頸部出血、コンパートメント症候群を伴う筋肉出血、ヘモグロビン値の著しい低下を伴う出血
50国際単位/kgを単回投与。出血所見が認められる場合、30又は50国際単位/kgを2～3日毎に追加投与すること。
出血時の投与後に定期的な投与を実施する場合、直近の出血治療を50国際単位/kgで行ったときは72時間以上の間隔を空けてから開始又は再開すること。直近の出血治療を30国際単位/kgで行ったときは、間隔を空けずに開始又は再開することができる。
手術の種類
手術前の用量
手術後の用量
小手術
50国際単位/kgを単回投与
必要に応じ、2～3日後に30又は50国際単位/kgを追加投与すること。
大手術例：頭蓋内手術、腹腔内手術、人工関節置換術、複雑な歯科治療
周術期の管理のため、必要に応じ、30又は50国際単位/kgを2～3日毎に追加投与すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。
じん麻疹、悪寒、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
10%以上
1%以上～10%未満
頻度不明
神経系障害
頭痛
胃腸障害
嘔吐
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
四肢痛、背部痛
一般・全身障害及び投与部位の状態
発熱
*免疫系障害
過敏症
**血液及びリンパ系障害
第VIII因子抑制
18歳以上の日本人及び12歳以上の外国人の重症血友病A患者を対象に、50国際単位/kgの本剤を単回静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった1) 。
Cmax（IU/dL）
AUC0-D7（IU・h/dL）
CL（mL/h/kg）
Vss（mL/kg）
t1/2（h）
日本人
例数
12
平均
134
10900
0.429
30.5
52.2
標準偏差
23.3
1680
0.0771
8.42
5.29
外国人
147
141
131
9500
0.514
31.8
47.2
33.7
2010
0.125
7.38
9.00
Cmax（最高FVIII活性）、AUC0-D7（投与後0～7日までの活性−時間曲線下面積）、CL（クリアランス）、Vss（定常状態での分布容積）、t1/2（半減期）凝固一段法による測定（aPTT試薬：Actin FSL）
重症血友病A患者（日本人12例を含む）を対象に、50国際単位/kgの本剤を単回又は週1回反復静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであり、全ての年齢層において半減期が延長し、血液凝固第VIII因子活性が高く維持された。なお、定常状態におけるPKプロファイルは単回投与した際のPKプロファイルと同様であった2),3),4),5) 。
薬物動態パラメータ平均（標準偏差）
12歳未満を対象とした試験
12歳以上を対象とした試験
1～5歳18例
6～11歳18例
12～17歳25例
18歳以上134例
6800（1120）注1)
7190（1450）
8350（1550）
9850（2010）注2)
38.0（3.72）
42.4（3.70）
44.6（4.99）
48.2（9.31）
0.742（0.121）
0.681（0.139）
0.582（0.115）
0.493（0.121）注2)
36.6（5.59）
38.1（6.80）
34.9（7.38）
31.0（7.32）注2)
MRT（h）
49.6（5.45）
56.3（5.10）
60.0（5.54）
63.9（10.2）注2)
AUC0-D7（投与後0～7日までの活性-時間曲線下面積）、t1/2（半減期）、CL（クリアランス）、Vss（定常状態での分布容積）、MRT（平均滞留時間）凝固一段法による測定（aPTT試薬：Actin FSL）
1～5歳37例
6～11歳36例
12～17歳24例
18歳以上125例
Cmaxss（IU/dL）
136（48.9）（35例）
131（36.1）（35例）
124（31.2）
150（35.0）（124例）
IR［（IU/dL）/（IU/kg）］
2.22（0.83）（35例）
2.10（0.73）（35例）
2.25（0.61）（22例）
2.64（0.61）（120例）
Time to 40 IU/dL（h）注3)
68.0（10.5）
80.6（12.3）
81.5（12.1）
98.1（20.1）
Time to 10 IU/dL（h）注3)
150（18.2）
173（17.1）
179（20.2）
201（35.7）
Ctrough（IU/dL）
10.9（19.7）（36例）
16.5（23.7）
9.23（4.77）（22例）
18.0（16.6）（123例）
Cmaxss（定常状態における最高FVIII活性）、IR（回収率）、Time to（FVIII活性が当該活性以上を維持した時間）、Ctrough（定常状態における投与前のFVIII活性）凝固一段法による測定（aPTT試薬：Actin FSL）
18歳以上の外国人の重症血友病A患者13例を対象に、50国際単位/kgの本剤及び対照薬（ルリオクトコグ アルファ及びルリオクトコグ アルファ ペゴル）を単回静脈内投与した際の本剤の平均消失半減期は、ルリオクトコグ アルファ及びルリオクトコグ アルファ ペゴルと比較して3.94及び2.82倍であった6),7) 。
12歳以上の治療歴のある重症血友病A患者159例（日本人被験者12例を含む）を対象に、週1回50国際単位/kgの定期的な投与（定期補充療法）の有効性、出血時及び周術期の止血効果を評価した2),8) 。
本試験前の治療が血液凝固第VIII因子製剤の定期的な投与であった被験者は、本剤の週1回50国際単位/kgを52週間にわたって定期的に投与された（Arm A）。本試験前の治療が血液凝固第VIII因子製剤の出血時投与であった被験者は、本剤を26週間にわたって出血時に投与され（Arm B出血時投与）、その後の26週間にわたって週1回50国際単位/kgを定期的に投与された（Arm B定期的投与）。本試験の主要評価項目は、定期的な投与時（Arm A）の年間出血率とされ、各群における年間出血率及び出血ゼロの被験者の割合は以下のとおりであった。
Arm A定期的投与133例
Arm B出血時投与26例
Arm B定期的投与26例
年間出血率平均値（95%信頼区間）注4)
0.71（0.52, 0.97）
21.41（18.81, 24.36）
0.70（0.33, 1.48）
年間出血率中央値（最小値, 最大値）
0.00（0.0, 11.0）
21.13（8.3, 33.4）
0.00（0.0, 4.1）
出血ゼロの被験者の割合（%）
64.7
0
76.9
すべての解析は治療を要した出血に基づく
さらに、本試験への組入れ前に実施した観察研究において観察研究実施時点で使用可能な血液凝固第VIII因子製剤（既存血液凝固第VIII因子製剤）の定期的な投与を受けていた患者について、本試験における本剤の定期的な投与時及び観察研究における既存血液凝固第VIII因子製剤の定期的な投与時の年間出血率平均値（95%信頼区間）は0.69（0.43, 1.11）及び2.96（2.00, 4.37）、年間出血率中央値（最小値, 最大値）は0.00（0.0, 11.0）及び1.06（0.0, 35.6）であった。
362件の出血のうち96.7%（350/362件）が、本剤1回の投与により止血した。また、本剤の止血効果が評価された334件の出血のうち、94.9%（317/334件）が著効又は有効であった。
11例の被験者において、12件の大手術が実施された。すべての大手術において、止血効果は著効と評価された。
安全性評価対象例159例中60例（37.7%）に副作用が認められた。副作用の内訳は、頭痛32例（20.1%）、関節痛26例（16.4%）、背部痛9例（5.7%）、四肢痛5例（3.1%）、嘔吐2例（1.3%）及び発熱1例（0.6%）であった。
12歳未満の治療歴のある重症血友病A患者74例（1～5歳38例、6～11歳36例）を対象に、週1回50国際単位/kgの定期的な投与（定期補充療法）の安全性及び有効性、出血時及び周術期の止血効果を評価した3) 。
本剤を週1回50国際単位/kgで定期的に投与した際の年間出血率及び出血ゼロの被験者の割合は以下のとおりであった注6) 。
1～5歳38例
6～11歳35例
合計73例
年間出血率平均値（95%信頼区間）注5)
0.5（0.3, 0.8）
0.8（0.4, 1.4）
0.6（0.4, 0.9）
0.0（0.0, 3.1）
0.0（0.0, 5.1）
63.2
65.7
64.4
43件の出血のうち95.3%（41/43件）が、本剤1回の投与により止血した。また、本剤の止血効果が評価された37件の出血のうち、97.3%（36/37件）が著効又は有効であった。
2例の被験者（ともに6歳未満）において、2件の大手術が実施された。すべての大手術において、止血効果は著効と評価された。
安全性評価対象例74例中19例（25.7%）に副作用が認められた。副作用の内訳は、発熱9例（12.2%）、関節痛5例（6.8%）、四肢痛5例（6.8%）、嘔吐5例（6.8%）及び頭痛3例（4.1%）であった。
本剤は、内因性血液凝固第VIII因子と類似の機能的特性を有しており、第VIII因子欠乏を一時的に補正し出血傾向を是正する。本剤に含まれるvon Willebrand因子（VWF）のD′D3領域により分解から保護され安定性が増し、内因性VWFの影響を受けず消失半減期が延長する。また本剤のヒト免疫グロブリンG1のFc領域により、胎児型Fc受容体と結合して血液中の免疫グロブリンのように再利用を受け、さらにXTENポリペプチド部分により血中動態が変化することで、血液凝固第VIII因子活性が長時間維持される。
血友病Aマウスの尾出血モデルにおいて、本剤の止血効果が認められた。このとき、本剤の消失半減期の延長と相関して血漿中第VIII因子活性の延長が認められた9) 。
エフアネソクトコグ アルファ（遺伝子組換え）Efanesoctocog Alfa（Genetical Recombination）
エフアネソクトコグ アルファは、遺伝子組換えFc-ヒト血液凝固第VIII因子（FVIII）-ヒトフォン・ヴィレブランド因子（vWF）融合糖タンパク質（分子量：約350,000）であり、1946個のアミノ酸残基からなるA鎖及び883個のアミノ酸残基からなるB鎖で構成される。A鎖の1～745番目、746～1033番目、1034～1036番目、1037～1720番目、及び1721～1946番目は、それぞれFVIIIの1～745番目、非構造性ポリペプチドリンカー、ペプチドリンカー、FVIIIの1649～2332番目、及びヒトIgG1のFcドメイン（C末端リシン残基除去）のアミノ酸残基に相当し、B鎖の1～477番目、478～625番目、626～657番目、及び658～883番目のアミノ酸残基は、それぞれvWFの742～1218番目（C336A, C379A）、非構造性ポリペプチドリンカー、FVIIIの626～657番目、及びヒトIgG1のFcドメイン（C末端リシン残基除去）のアミノ酸残基に相当する。エフアネソクトコグ アルファは、HEK293細胞により産生される。
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
1) 社内資料：国際共同第III相試験（EFC16293試験）（2023年9月25日承認、CTD2.7.2）
2) 社内資料：国際共同第III相試験（EFC16293試験）
3) 社内資料：海外第III相試験（EFC16295試験）
4) 社内資料：母集団薬物動態解析（POH0731試験）
5) 社内資料：母集団薬物動態解析（BAY0113試験）
6) 社内資料：海外第I相試験（PKM17085試験）（2023年9月25日承認、CTD2.7.2）
7) Lissitchkov T, et al.：Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(4):100176
8) von Drygalski A, et al.：N Engl J Med. 2023;388(4):310-8
9) 社内資料：in vivo止血効果（2023年9月25日承認、CTD2.6.2.2.2）
サノフィ株式会社くすり相談室
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