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1. 9.1.1 本剤又は他のウサギ血清製剤の投与歴のある患者

   ショックを起こすおそれがある。

2. 9.1.2 ウイルス感染症の患者

   本剤の免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 細菌感染症の患者

   本剤の免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 真菌感染症の患者

   本剤の免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 薬物過敏症の既往歴のある患者
6. 9.1.6 アレルギー素因のある患者
7. 9.1.7 心疾患のある患者

   心機能を悪化させるおそれがある。

8. 9.1.8 免疫抑制剤を投与された肝炎ウイルスキャリアの患者

   免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。

9. 9.1.9 急性腎障害の危険性の高い患者

   投与量及び投与速度を出来るだけ低くすることが望ましい。

腎機能を悪化させるおそれがある。

肝機能を悪化させるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（0.4%）

   呼吸困難、血圧低下、頻脈等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 重度のinfusion reaction（サイトカイン放出症候群を含む）（頻度不明）

   重篤な心障害や肺障害（心筋梗塞、急性呼吸窮迫症候群、肺水腫）に至ることがあるので、発熱、悪寒、呼吸困難、悪心、嘔吐、下痢、頻脈、低血圧、高血圧、倦怠感、発疹、頭痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 感染症（肺炎、敗血症等）（11.2%）

   ウイルス（アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペス等）、細菌、真菌（アスペルギルス等）等による重篤な感染症があらわれることがある。また、免疫抑制剤を投与されたB型又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。,

4. 11.1.4 発熱性好中球減少症（頻度不明）

5. 11.1.5 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 BKウイルス腎症（頻度不明）

   減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 間質性肺炎（2.1%）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線検査異常等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 血小板減少（31.0%）、白血球減少（頻度不明）

   ,,

9. 11.1.9 出血傾向

   脳出血（1.7%）、下血、胃腸出血（いずれも1.2%）、くも膜下出血、肺出血、肺胞出血（いずれも0.4%）等の出血があらわれることがある。

10. 11.1.10 重篤な肝障害（6.2%）

    ,

11. 11.1.11 リンパ増殖性疾患（1.2%）

    発熱、リンパ節腫大等が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 急性腎障害（頻度不明）

    腎機能検査値（BUN、血清クレアチニン等）の悪化、尿量減少が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

1. 14.1.1 溶解
   1. (1) 本剤に日局注射用水5mLを加える。粉末が完全に溶解するまで、できるだけ泡を立てないよう静かに円を描くように回して溶解する。急激な振盪溶解を避けること。
   2. (2) 本剤は蛋白製剤であるため、その溶液はわずかに混濁することがあるが、本剤の薬効には影響を及ぼさない。なお、これ以外の外観上の異常を認めた場合には使用しないこと。
   3. (3) 本剤には防腐剤が含まれていないので、溶解後は速やかに使用すること。
2. 14.1.2 希釈
   • 〈効能共通〉
     1. (1) 生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液以外の製剤との配合は避けること。
   • 〈中等症以上の再生不良性貧血、造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病〉
     1. (2) 生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液500mLで希釈すること。
   • 〈臓器移植後の急性拒絶反応の治療〉
     1. (3) 1バイアル（抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリンとして25mg）あたり、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液50mLで希釈すること。

1. 14.2.1 1回の投与は6時間以上かけて注入するよう流速を設定すること。
2. 14.2.2 点滴静注する際には、点滴セットにインラインフィルター（ポアサイズ0.2ミクロン）を使用すること。
3. 14.2.3 注入後に残った残液は廃棄すること。

海外市販後の自発報告において本剤投与後の核酸増幅検査でB型肝炎ウイルスが陽性であった症例が1例報告されている。

2週間反復静脈内投与試験（サル）において赤血球パラメータ（赤血球数、ヘマトクリット、ヘモグロビン）の減少がみられた。

中等症以上の再生不良性貧血患者を対象とした国内第II相臨床試験において、サイモグロブリン2.5mg/kg/日及び3.75mg/kg/日を、5日間、12時間以上かけて点滴静注したときの薬物動態を検討した結果は以下のとおりであった。各投与量におけるCmaxは、投与量の増加に伴った上昇が認められた。血中サイモグロブリン濃度は、投与期間中徐々に上昇し、最終投与終了後から緩やかに消失した。また、サイモグロブリン投与後、両投与群の11症例において14日目以降から抗体の出現が認められた²⁾ 。

• 〈中等症以上の再生不良性貧血、造血幹細胞移植の前治療、造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病〉
  1. 17.1.1 国内第II相試験
     • 〈中等症以上の再生不良性貧血〉

       中等症以上の再生不良性貧血患者を対象とした国内第II相臨床試験（登録症例数：41例）における有効性解析対象は28例であり、6ヵ月目の有効率（「著効」＋「有効」/症例数）は、2.5mg/kg/日群が13.3%（2/15例）、3.75mg/kg/日群が23.1%（3/13例）であり、全体では17.9%（5/28例）であった。

     • 〈造血幹細胞移植の前治療〉

       骨髄移植患者を対象とした国内第II相臨床試験（登録症例数：再登録2例を含む107例）における急性GVHD抑制の有効性解析対象は71例、生着の有効性解析対象は70例であった。急性GVHDの抑制効果は、グレードII以上の急性GVHD発症率は2.5mg/kg/日投与で18.3%（13/71例）であった。グレードIII以上の急性GVHD発症率は2.5mg/kg/日投与で9.9%（7/71例）であった。生着率は2.5mg/kg/日投与で81.4%（57/70例）であった。

     • 〈造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病〉

       骨髄移植後の移植片対宿主病（GVHD）患者を対象とした国内第II相臨床試験（登録症例数：40例）における有効性解析対象は既存療法無効例と考えられた急性GVHD患者24例であり、有効率（「著効」＋「有効」/症例数）は2.5mg/kg/日群が61.5%（8/13例）、3.75mg/kg/日群が72.7%（8/11例）であり、全体では66.7%（16/24例）であった。

     • 国内における再生不良性貧血、造血幹細胞移植の前治療及び造血幹細胞移植後の急性移植片対宿主病に対する臨床試験での安全性評価対象症例160例中159例（99.4%）に3,443件の副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、発熱145例（90.6%）、熱感120例（75.0%）、白血球減少120例（75.0%）、CRP増加113例（70.6%）、好中球減少87例（54.4%）等であった。
• 〈臓器移植後の急性拒絶反応の治療〉
  1. 17.1.2 海外臨床試験

     外国における腎移植後の急性拒絶反応の治療を目的とした二重盲検比較試験において、腎移植後に急性拒絶反応が発生した患者に、免疫抑制剤併用下、本剤1.5mg/kgを1日1回静脈内投与した結果、血清クレアチニン値を指標とした寛解率は87.8%（72/82例）であった。なお、本剤の投与日数（中央値［最小値、最大値］）は10日［3日、14日］であった³⁾ 。
     安全性評価対象症例のうち本剤が投与された82例中82例（100%）に940件の副作用（関連性がunlikelyのものを含む）が認められた。主な副作用は、悪寒40例（48.8%）、疼痛38例（46.3%）、白血球減少32例（39.0%）、腹痛31例（37.8%）、高血圧30例（36.6%）、末梢性浮腫28例（34.1%）、無力症、血小板減少症、高カリウム血症各22例（26.8%）、発熱20例（24.4%）、貧血19例（23.2%）等であった。

  2. 17.1.3 国内臨床研究

     腎移植後にステロイド抵抗性の急性拒絶反応が発現した患者に、免疫抑制剤併用下、本剤1.5mg/kgを1日1回静脈内投与した結果、投与終了14日後の血清クレアチニン値が投与前値よりも低い患者の割合は85.7%（6/7例）であった。なお、本剤の投与日数（中央値［最小値、最大値］）は7日［5日、10日］であった。

  3. 17.1.4 肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植後の急性拒絶反応の治療における副作用発現頻度が明確となる臨床試験は実施していない。

本剤は、T細胞表面抗原（CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD25、TCRαβ）並びに白血球表面抗原（CD11a）に対し親和性を示した^4),5) 。また、ヒトリンパ球細胞傷害性試験において補体存在下リンパ球を溶解させた⁶⁾ 。以上のことから、本剤は、ヒトT細胞表面抗原に結合し、補体依存性の細胞傷害を惹起させることにより、再生不良性貧血並びにGVHDに関与しているT細胞を減少させ、その結果これらの疾患に対して効果を示すと考えられる。

1. 18.2.1 ヒトリンパ球細胞傷害性試験（in vitro）

   ヒトリンパ球に対する補体依存性の細胞傷害性を検討した結果、本剤約20μg/mLは陰性対照と比較してリンパ球の溶解を25%増加させた⁶⁾ 。

2. 18.2.2 E-ロゼット形成阻止作用（in vitro）

   ヒトリンパ球を用いたE-ロゼット形成阻止作用を検討した結果、本剤約15μg/mLは陰性対照と比較してE-ロゼット形成を50%抑制した⁶⁾ 。

3. 18.2.3 サルにおける皮膚移植片生着延長試験（in vivo）

   本剤（25mg/匹）は、サルにおける皮膚移植片が拒絶されるまでの日数を延長させ、in vivoでの拒絶反応を抑制した⁶⁾ 。