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1. 9.1.1 髄膜炎菌感染症の既往のある患者

   髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなるおそれがある。,,

2. 9.1.2 感染症の患者又は感染症が疑われる患者

   特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症が悪化するおそれがある。,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。IgGモノクローナル抗体は胎盤関門を通過することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 感染症（頻度不明）

   肺炎球菌、インフルエンザ菌等による重篤な感染症があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 髄膜炎菌感染症（頻度不明）

   髄膜炎又は敗血症を発症し、急激に重症化し、死亡に至るおそれもあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと。髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,,

3. 11.1.3 Infusion reaction（頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー等があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は無菌的に調製を行うこと。
2. 14.1.2 薬液の入ったバイアルを振とうしないこと。
3. 14.1.3 薬液に微粒子及び変色がないか、目視検査を行い、変色あるいは異物を認めた場合は使用しないこと。
4. 14.1.4 *本剤は希釈しない方法又は希釈する方法のいずれかにより調製する。希釈しない場合は、必要量をバイアルから抜き取り、空の点滴バッグに加える。希釈する場合は、必要量をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液を加えて、総量として500mLになるように希釈する。
5. 14.1.5 *調製後は調製した溶液を室温に戻し、速やかに使用すること。調製した溶液を直ちに使用しない場合は、2～8℃での保存では48時間以内に、常温保存では16時間以内に使用すること。ただし、投与前に室温に戻すこと。
6. 14.1.6 バイアル中の残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 0.2又は0.22μmのフィルターを使用すること。
2. 14.2.2 同一の点滴ラインを使用して他剤を併用同時投与しないこと。
3. 14.2.3 *本剤の最大投与速度は以下を目安にし、急速投与は行わないこと。
   希釈しない場合：
   体重75kg未満：130mL/時、体重75kg以上：150mL/時
   希釈する場合：
   体重70kg未満：250mL/時、体重70kg以上：500mL/時

1. 15.1.1 先天的な古典的補体経路の補体成分の欠損は、全身性エリテマトーデスの発症との関連が報告されている^1),2),3),4) 。
2. 15.1.2 *第III相試験で本剤を投与した患者において、BIVV009-03試験（CARDINAL）では24例中2例（8.3%）、BIVV009-04試験（CADENZA）では42例中6例（14.3%）に抗薬物抗体（ADA）の産生が認められた。ADAの発現と薬物動態、薬力学、臨床反応、有害事象のいずれにも臨床的に意義のある相関性は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与（第I相）

   健康日本人被験者にスチムリマブ30mg/kg、60mg/kg又は100mg/kgを単回静脈内投与した^注1) 。血漿中スチムリマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示した⁵⁾ 。

   注1) 本剤の承認用量は、1回6.5gあるいは7.5gである。

   

   表1：健康日本人被験者にスチムリマブ30mg/kg、60mg/kg又は100mg/kgを単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/kg）	例数	Cmax （μg/mL）	tmax注2) （h）	t1/2 （h）	AUC （μg・h/mL）	CL （mL/h）	Vss （mL）
   30	6	804.13±166	4.00	84.5±51.7	93400±36425	21.47±5.16	2287.86±795
   60	6	1783.47±351	1.18	74.9±15.8	212607±39051	20.24±3.43	2258.63±301
   100	6	2590.75±450	1.17	172.5±52.9	583164±184143	13.27±3.06	3021.63±275
   平均値±SD 注2) 中央値

2. 16.1.2 反復投与（第I相）

   健康日本人被験者を体重で層別化し、1日目、8日目及び22日目にスチムリマブ6.5g（体重75kg未満の被験者）又は7.5g（体重75kg以上の被験者）を静脈内投与した。薬物動態パラメータを以下に示した⁶⁾ 。

   表2：日本人健康被験者に6.5g又は7.5gを反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量（g）		Cmax （μg/mL）	t1/2 （h）	AUC （μg・h/mL）	CL （mL/h）	Vss （mL）
   6.5	1日目	2383	137.37	408207	16.23	3137
   	22日目	3823	234.80	1146864	6.46	1931
   7.5	1日目	2540	98.68	322679	24.8	3267
   	22日目	3378	162.36	693302	11.3	2645
   平均値

3. 16.1.3 患者における血中濃度（国際共同第III相）

   *寒冷凝集素症患者にスチムリマブ6.5g（体重75kg未満の被験者）又は7.5g（体重75kg以上の被験者）を初回、1週後、以降2週間の間隔で26週間静脈内投与した。2つの国際共同第III相試験（BIVV009-03［CARDINAL］及びBIVV009-04［CADENZA］）における定常状態の総暴露量を以下に示した⁷⁾ 。

   表3：寒冷凝集素症患者に6.5g又は7.5gを反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ

   投与量（g）	Cmin（μg/mL）	AUCss（μg・h/mL）
   6.5（51例）	1397±721	697449±256234
   7.5（15例）	1107±661	576017±253776
   平均値±SD、Cmin：定常状態におけるトラフ濃度（次回投与の1時間前時点と定義）、AUCss：定常状態に達した後の投与間の曲線下面積

   スチムリマブ投与開始後7週目で定常状態に達し、蓄積比は2未満であった。

母集団薬物動態解析により本剤の寒冷凝集素症患者での定常状態における分布容積は約5.8Lであった⁸⁾ 。

本剤は抗体であるため、タンパク質分解によって小さなペプチド及び各アミノ酸に分解される。

*スチムリマブの半減期は血漿中濃度に依存する。総クリアランス（線形クリアランス及び非線形クリアランス）に基づく定常状態におけるスチムリマブの消失半減期は16日であった。

1. 17.1.1 国際共同第III相非盲検単群試験（BIVV009-03：CARDINAL）

   *18歳以上の試験登録前6ヵ月以内に輸血歴のある特発性寒冷凝集素症患者24例（日本人患者3例を含む）を対象とした多施設共同非盲検単群試験が実施された。なお、試験登録前5年以内の接種歴がない場合には髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌b型に対するワクチン接種を必須とした（国内においては、インフルエンザ菌b型に対する推奨されているワクチンの適応年齢は5歳未満であることから、ワクチンの接種を不要とした）。用法・用量は、スチムリマブ6.5g（体重39kg以上75kg未満の被験者）又は7.5g（体重75kg以上の被験者）を初回、1週後、以後は2週間の間隔で静脈内投与した。本試験のパートA（26週）の投与期間の後、被験者は長期投与時の安全性及び奏効の持続性を検討するパートB（パートAの全ての被験者の観察終了後24ヵ月間）で本剤の投与を受けた。
   パートAにおいて、主要評価項目である以下のすべての基準（レスポンダー基準）を達成した患者の割合［95%信頼区間］は、54.2［32.8, 74.4］%（13/24例）であり、95%信頼区間の下限が事前に設定した閾値30%を上回った^9),10) 。

   • 治療評価時点におけるヘモグロビン濃度が12g/dL以上、又はベースラインからの変化量が2g/dL以上増加
   • 治療5週から26週の間で輸血による治療がない
   • 治療5週から26週の間に治験実施計画書で規定した以外の寒冷凝集素症に対する治療を受けていない

   表4：有効性の結果（BIVV009-03：CARDINAL）

   評価項目	全集団 （24例、うち日本人3例）
   レスポンダー割合［95%信頼区間］注3) （%）	54.2［32.8,74.4］ （13例）
   5週から26週の間に輸血を受けない	70.8［48.9,87.4］ （17例）
   平均Hb値注4) が以下のいずれかを満たす	62.5［40.6, 81.2］ （15例）
   平均Hb値12g/dL以上	37.5［18.8, 59.4］ （9例）
   平均Hb値がベースラインから2g/dL以上増加	62.5［40.6, 81.2］ （15例）
   5週から26週の間に併用禁止薬の使用回避	91.7［73.0, 99.0］ （22例）
   注3) 95%信頼区間はClopper-Pearson exact methodに基づいて算出 注4) 23、25及び26週のHb値の平均値（欠損値含まない）

   本試験（パートA及びB）の完了までの副作用は、58.3%（14/24例）に認められた。主な副作用は、チアノーゼ、高血圧及び注入に伴う反応（各2名［8.3%］）であった¹¹⁾ 。

2. 17.1.2 国際共同第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（BIVV009-04：CADENZA）

   *18歳以上の輸血歴（スクリーニング前6ヵ月以内に1回以上又はスクリーニング前12ヵ月以内に2回以上の輸血）がない特発性寒冷凝集素症患者42例（日本人患者5例を含む）を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施された。なお、被験者にはBIVV009-03試験（CARDINAL）と同じ基準でワクチン接種を必須とした。用法・用量は、スチムリマブ6.5g（75kg未満の被験者）又は7.5g（体重75kg以上の被験者）を初回、1週後、以後は2週間の間隔で静脈内投与した。本試験のパートA（26週）の投与期間の後、スチムリマブ群・プラセボ群のいずれの被験者も長期投与時の安全性及び奏効の持続性を検討するパートB（パートAの全ての被験者の観察終了後12ヵ月間）で本剤の投与を受けた。
   パートAにおいて、主要評価項目である以下のすべての基準（レスポンダー基準）を達成した患者の割合［95%信頼区間］は、スチムリマブ群で72.7［49.8, 89.3］%（16/22 例）、プラセボ群で15.0［3.2, 37.9］%（3/20例）、両群のオッズ比［95%信頼区間］は15.94［2.88, 88.04；p<0.001］であり、統計学的な有意差が認められた^12),13) 。

   • ベースラインからのヘモグロビン濃度の変化量が1.5g/dL以上増加
   • 治療5週から26週の間で輸血による治療がない
   • 治療5週から26週の間に治験実施計画書で規定した以外の寒冷凝集素症に対する治療を受けていない

   表5：有効性の結果（BIVV009-04：CADENZA）

   評価項目	プラセボ群 （20例、うち日本人2例）	本剤群 （22例、うち日本人3例）
   レスポンダー割合［95%信頼区間］注5) （%）	15.0［3.2, 37.9］ （3例）	72.7［49.8, 89.3］ （16例）
   5週から26週の間に輸血を受けない	80.0 （16例）	81.8 （18例）
   平均Hb値注6) がベースラインから1.5g/dL以上増加	15.0 （3例）	72.7 （16例）
   5週から26週の間に併用禁止薬の使用回避	100.0 （20例）	86.4 （19例）
   注5) 95%信頼区間はClopper-Pearson exact methodに基づいて算出 注6) 23、25及び26週のHb値の平均値（欠損値含まない）

   パートAで本剤群に登録され、パートBでも本剤の投与を受けた被験者（パートAの途中で試験を中止した被験者3例を含む）において、副作用は54.5%（12/22例）に認められた。主な副作用は、チアノーゼ及び高血圧（各3名［13.6%］）であった。パートAでプラセボ群に登録され、パートBで本剤の投与を受けた被験者（全例がパートBに移行した）では、副作用は50.0%（10/20例）に認められた。主な副作用は、頭痛（3名［15.0%］）であった。

スチムリマブはヒト古典的補体経路C1sに対する遺伝子組換えヒト化IgG4モノクローナル抗体であり、C1sのC4への開裂を阻害することで、寒冷凝集素症患者における古典的補体経路を介した溶血を抑制する¹⁴⁾ 。なお、レクチン経路及び代替経路には作用しない。