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1. 9.1.1 関節リウマチやエリテマトーデスなどによって顆粒球減少の傾向を呈する患者

   顆粒球減少の発現が増加するおそれがある。

2. 9.1.2 溶血性貧血の既往あるいは家族歴のある患者及び先天性NADH・メトヘモグロビン還元酵素欠損症の患者

   血液障害の発現が増加するおそれがある。,,,

3. 9.1.3 心疾患等のリスクを有する患者

   QT間隔延長及び不整脈があらわれるおそれがある。,

4. 9.1.4 *遺伝的にCYP2D6の活性が欠損している患者（Poor Metabolizer）又はCYP2D6の活性が低い患者（Intermediate Metabolizer）

   *治療効果が減弱するおそれがある。,

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,,
2. 9.4.2 **男性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤は母体及び胎児に血管内溶血を引き起こす可能性がある。また、プリマキンには遺伝毒性の可能性があることが報告されている。ラット器官形成期投与試験で胎児に対する影響が認められたとの報告がある。,,,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳婦にプリマキン0.5mg/kgを投与したところ、乳汁中にプリマキンが移行すること、生後1ヶ月以上のG6PDが正常な乳児における授乳を介したプリマキンの相対投与量は授乳婦への投与量の1%未満であったことが報告されている。

本剤投与による溶血性貧血を含むリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に判断すること。4歳未満の小児に対する臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 溶血性貧血、白血球減少、メトヘモグロビン血症（いずれも頻度不明）

   溶血性貧血を示唆する徴候（尿の暗色化、ヘモグロビン値あるいは赤血球数の急激な減少等）がみられた場合、又は白血球数の急激な減少が認められた場合は、本剤の使用を直ちに中止すること。,,,,

1. 15.2.1 遺伝毒性試験のうち、細菌を用いる復帰突然変異試験及びマウス骨髄細胞染色体異常試験において陽性結果が報告されている^1),2),3),4) 。,,,
2. 15.2.2 サル14日間及び28日間経口投与毒性試験で脳神経系への影響（大脳皮質における浮腫及びグリオーシス、並びに背側運動核、視索上核及び室傍核における細胞消失、細胞凝集、核濃縮等）が認められたとの報告がある^5),6) 。
3. 15.2.3 ラット器官形成期投与試験で母動物に強い毒性が認められる用量で胎児にも影響（内臓異常、骨格変異等）が認められたとの報告がある^7),8) 。,,

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子10例にプリマキン30mgを単回投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す⁹⁾ （外国人データ）。

   健康成人にプリマキン30mgを単回投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   30	120 （81－151）	2.0 （1.0－2.0）注1)	1094 （454－1723）	7.9±2.5注2)
   幾何平均（最小値－最大値） 注1) 中央値（最小値－最大値） 注2) 平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与

   三日熱マラリア患者7例にプリマキン15mg^注3) を1日1回14日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す¹⁰⁾ （外国人データ）。

   三日熱マラリア患者にプリマキン15mgを1日1回反復投与したときの薬物動態パラメータ

   測定日	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   1日目	50.7±21.2	2.3±1.1	480±260	5.6±1.0
   14日目	49.7±14.4	2.1±0.9	490±190	5.8±0.9
   平均値±標準偏差

1. 16.2.1 生物学的利用率

   健康成人5例にプリマキン45mg^注3) を単回投与したときの経口バイオアベイラビリティは96%であった¹¹⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人20例にプリマキン30mgを空腹時及び食直後に単回経口投与したとき、プリマキンのC_max及びAUC_infの幾何平均は、食直後の投与により空腹時投与よりも、それぞれ26%及び14%増加した。t_max（中央値）は、空腹時投与で2.0時間、食事直後の投与で1.5時間であった⁹⁾ （外国人データ）。

血漿中のプリマキンは主にα1-酸性糖タンパク質に結合することが示唆された¹²⁾ （in vitro）。

*プリマキンは速やかに代謝され、血漿中では主に薬理学的に不活性なカルボキシプリマキンとして存在する。プリマキンはその他CYP2D6によるキノリン環のヒドロキシル化も行われ、これらのヒドロキシル化代謝物が本剤の有効性及び溶血毒性を示すと考えられる¹³⁾ （外国人データ）。

*健康被験者6例にプリマキン45mg^注3) を単回経口投与したときの投与24時間後までの未変化体の尿中排泄率は1%未満であった。プリマキンの終末相半減期は6時間、血漿中の主代謝物であるカルボキシプリマキンの終末相半減期は22時間であった。カルボキシプリマキンはさらに代謝され、生成する代謝物は主に尿より排泄されることが示唆された¹⁴⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における体内動態

   慢性腎疾患患者24例にプリマキン15mg^注3) を単回投与したとき、健康成人の薬物動態に比較して違いは認められなかった¹⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 代謝酵素

   *プリマキンは、MAO-A、CYP1A2、2C19、2D6及び3A4により代謝され、CYP1A2を阻害する可能性が示された^{16),17),18),19)} （in vitro）。

2. 16.7.2 併用薬の影響

   プリマキンの薬物動態パラメータに及ぼす併用薬の影響を以下に示す²⁰⁾ （外国人データ）。

   プリマキンの薬物動態パラメータに及ぼす併用薬の影響

   併用薬	例数	プリマキンの 用法・用量注3)	併用薬の 用法・用量	Cmax （ng/mL）	CLPO （L/h）
   メフロキン	9	45mg 単回	非併用	167 （113－532）	33.1 （17.6－49.3）
   			10mg/kg 単回	229 （114－503）	34.0 （21.7－49.0）
   キニーネ	7	45mg 単回	非併用	271 （147－431）	24.8 （12.6－48.4）
   			10mg/kg 1日3回	295 （64－308）	21.3 （15.9－73.0）
   中央値（最小値－最大値）

3. 16.7.3 プリマキンの影響

   併用薬の薬物動態パラメータに及ぼすプリマキンの影響を以下に示す^21),22) （外国人データ）。

   併用薬の薬物動態パラメータに及ぼすプリマキンの影響

   併用薬	例数	併用薬の 用法・用量	プリマキンの 用法・用量注3)	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・h/mL）
   メフロキン	8	750mg 単回	非併用	1161±120	20.0±3.8注4)
   			45mg単回	1179±153	20.2±4.8注4)
   エチニルエストラジオール	6	エチニルエストラジオール/レボノルゲストレル：30/150μg 単回	非併用	－	929±188
   			45mg単回		985±223
   レボノルゲストレル	6		非併用	－	22.4±6.5
   			45mg単回		29.7±10.3
   平均値±標準偏差

1. 17.1.1 海外用量検討試験

   アーテスネート（本邦未承認薬）が投与された12～60歳の三日熱マラリア患者399例を対象にプリマキンを投与し、28日間追跡した試験の結果は以下のとおりであった。有害事象の発現率は頭痛4.5%（3/66例）、めまい3.0%（2/66例）、食欲不振、悪心及び下痢が各1例（1.5%）であった²³⁾ （外国人データ）。

   用法・用量	例数	再発例（%）
   30mg/日 14日間	52	0

2. 17.1.2 プラセボを対照薬とした海外比較試験

   クロロキン（本邦未承認薬）が投与された3歳以上の三日熱マラリア患者200例にプラセボを対照として、プリマキン0.5mg/kg/日^注5) 14日間又はプリマキン0.75mg/kg/週8週間投与^注5) し、11ヵ月間追跡した試験の結果は以下のとおりであった²⁴⁾ （外国人データ）。

   投与群	症例数	再発例数（%）
   プラセボ8週間投与群	71	22（31.0）
   プリマキン14日間投与群：0.5mg/kg/日	55	1（1.8）
   プリマキン8週間投与群：0.75mg/kg/週	74	4（5.1）

   注5) 国内で承認された本剤の用法及び用量は、30mg1日1回14日間である。

作用機序については十分な解明がなされていないが、主に、休眠体原虫に対するミトコンドリア電子伝達系阻害²⁵⁾ 、活性酸素による酸化的損傷²⁶⁾ によるものと推察されている。

1. 18.2.1 カニクイザルの培養肝細胞にP.cynomolgi^注6) を感染させたモデルにおいて、肝細胞内の休眠体原虫に対するプリマキンの殺作用が認められた（IC₅₀=0.80 μmol/L）²⁷⁾ 。
2. 18.2.2 アカゲザルの培養肝細胞にP.cynomolgi^注6) を感染させたモデルにおいて、10μmol/Lのプリマキン処理で肝細胞内の休眠体原虫数が対照群の10%程度に減少した²⁸⁾ 。