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1. 9.1.1 消化管通過障害の症状のある患者

   本剤投与後観察を十分に行うこと。本剤の投与により消化管運動の低下があらわれることがある。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠前及び妊娠初期投与（ラット、0.1～6.0mg/kg皮下）、胎児の器官形成期投与（ラット、0.3～9.0mg/kg静注、ウサギ、0.3～3.0mg/kg静注）、周産期及び授乳期投与（ラット、0.1～6.0mg/kg皮下）の各試験において、雌雄の生殖能、次世代児の発育・生殖能に影響はなく、催奇性もみられなかった。^1),2)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳中のラットに¹⁴C標識グラニセトロン塩酸塩3mg/kgを静脈内投与し、乳児に哺乳させた際の乳児の胃（乳汁を含む内容物）中の放射能を測定したところ、投与量の0.5%以下であった。³⁾

• 〈抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）〉
  1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
• *〈放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）、術後の消化器症状（悪心、嘔吐）〉
  1. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（瘙痒感、発赤、胸部苦悶感、呼吸困難、血圧低下等）があらわれるとの報告がある。

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 本剤を静注する場合は、緩徐に投与すること。
• 〈シリンジ〉
  1. 14.1.2 シリンジが破損するおそれがあるため、衝撃を避けること。
  2. 14.1.3 ピロー包装から取り出す際、プランジャーを持って無理に引き出さないこと。
  3. 14.1.4 シリンジ先端のゴム栓を外した後、シリンジ先端部に触れないこと。

• 〈シリンジ〉
  1. 14.2.1 開封後の使用は一回限りとし、使用後の残液は容器とともに速やかに廃棄すること。
  2. 14.2.2 シリンジの再滅菌・再使用はしないこと。

1. 15.2.1 がん原性

   マウス及びラットに1、5、50mg/kgを2年間経口投与し対照群と比較した。マウスでは50mg/kg群の雄で肝細胞がん、50mg/kg群の雌で肝細胞腺腫の増加がみられた。また、ラットでは5mg/kg以上群の雄及び50mg/kg群の雌で肝細胞腫瘍の増加がみられた。しかし、1mg/kg群（臨床用量の25倍に相当する）では、マウス及びラットとも肝細胞腫瘍の増加は認められなかった。

1. 16.1.1 日本人における成績
   1. (1) 単回静脈内点滴投与^4),5)

      健康成人男子6例にグラニセトロンとして40μg/kgを30分かけて静脈内点滴投与した。血漿中濃度は点滴終了時に最高値を示し、以後2相性に消失した。

      投与量 （μg/kg）	Cmax （ng/mL）	t1/2β （hr）	AUC （ng・hr/mL）	Vd （L/kg）
      40	19.48±6.05	3.14±1.20	63.06±36.54	3.30±1.22
      mean±SD

   2. (2) 単回静脈内投与⁶⁾

      健康成人男子11例にグラニセトロンとして40μg/kgを2分間かけて静脈内投与した。血漿中濃度は投与後5分で最高値に達し、以後2相性に消失した。

      投与量 （μg/kg）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC （ng・hr/mL）
      40	42.77±22.33	3.18±1.57	64.99±39.60
      mean±SD

2. 16.1.2 外国人における成績⁷⁾（参考）

   欧米人小児癌患者（2～16歳、36例）にグラニセトロンとして40μg/kgを30分かけて静脈内点滴投与した。血漿中濃度は点滴終了時に最高値を示した（各患者の採血時間が異なるため、薬物動態学的パラメータは中央値と最小－最大で示した）。

   投与量 （μg/kg）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC （ng・hr/mL）	Vd （L/kg）
   40	43.1 （14.3－276） n＝36	5.63 （0.9－21.1） n＝27	185 （43.7－781） n＝22	1.34 （0.541－2.71） n＝22
   中央値（最小－最大）

1. 16.4.1 代謝部位⁸⁾

   肝臓

2. 16.4.2 代謝経路⁸⁾

   グラニセトロンは水酸化及び脱メチル化の代謝を受け、主な代謝は芳香環7位の水酸化である。
   ヒト肝ミクロゾームを用いて行なったin vitro試験の結果では、グラニセトロンの芳香環7位の水酸化及びN-脱メチル化の代謝にはP450（CYP3A）の関与が報告されている。

3. 16.4.3 尿中代謝物⁹⁾

   尿中代謝物は、7-hydroxy体の遊離型及び抱合型が主であり、N9'-desmethyl体及びN1-desmethyl体も認められた。

1. 16.5.1 排泄部位⁹⁾

   主な排泄経路は腎臓。

2. 16.5.2 排泄率
   1. (1) 単回静脈内点滴投与⁴⁾

      健康成人男子6例に、グラニセトロンとして40μg/kgを30分かけて静脈内点滴投与した際の尿中排泄を検討した。その結果、グラニセトロンの平均排泄率は以下のとおりであった。

      時間（hr）	0～2	2～4	4～6	6～12	12～24	24～48
      排泄率	7.6%	2.1%	1.9%	2.1%	1.8%	1.0%

   2. (2) 単回静脈内投与⁶⁾

      健康成人男子11例にグラニセトロンとして40μg/kgを約2分間かけて静脈内投与した際の48時間後までの尿中グラニセトロン排泄率は11.04%であった。

1. 17.1.1 抗悪性腫瘍剤誘発嘔吐の抑制
   1. (1) 成人の成績

      二重盲検比較試験¹⁰⁾及び一般臨床試験^11),12)の概要は次のとおりである。
      抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与により発現した悪心、嘔吐に対しグラニセトロンとして40μg/kgを点滴静注したところ、有効率（有効以上）は86.6%（71/82例）であった。また、抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与30分前にグラニセトロンとして40μg/kgを点滴静注した場合の有効率（有効以上）は83.3%（100/120例）であった。

   2. (2) 小児の成績

      一般臨床試験¹³⁾の概要は次のとおりである。
      抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与30分前にグラニセトロンとして40μg/kgを点滴静注したところ、著効率（嘔吐なし）は73.0%（119/163例）であり、また、有効率（嘔吐2回以内）は85.3%（139/163例）であった。副作用は、GOT上昇3件、GPT上昇2件、肝機能異常、ビリルビン値上昇、発疹及び便秘が各1件であった。

2. 17.1.2 放射線照射誘発嘔吐の抑制

   一般臨床試験¹⁴⁾の概要は次のとおりである。
   放射線全身照射30分前にグラニセトロンとして40μg/kgを点滴静注したところ、著効率（嘔吐なし）は54.4%（37/68例）であり、また、有効率（嘔吐2回以内）は77.9%（53/68例）であった。副作用は、血中ナトリウム低下、好酸球増多、リンパ球減少、単球減少、GOT上昇、GPT上昇及びビリルビン値上昇が各1件であった。

1. 18.1.1 各種受容体に対する親和性¹⁵⁾

   ラット又はモルモット脳標本を用いて、各種受容体に対するグラニセトロン塩酸塩の親和性を検討したところ、グラニセトロンは5-HT₃受容体に対しては極めて高い親和性を示したが（Ki値=0.26nM）、5-HT₁（5-HT_1A、5-HT_1B/C、5-HT_1C）、5-HT₂、ドパミンD₂、アドレナリンα₁、α₂及びβ、ベンゾジアゼピン、ピクロトキシン並びにヒスタミンH₁、オピオイドμ、κ及びδの各受容体に対する親和性はほとんど認められなかった（Ki値＞1000nM）。

2. 18.1.2 5-HT誘発徐脈に対する作用¹⁶⁾

   5-HTによる5-HT₃受容体を介した一過性の徐脈（von Bezold-Jarisch reflex）に対する作用を麻酔ラットで検討したところ、グラニセトロン塩酸塩はこの反射を用量依存的に抑制した。

1. 18.2.1 シスプラチン誘発嘔吐の抑制^17),18)

   フェレットにグラニセトロン塩酸塩を静注し、15分後にシスプラチン10mg/kgを静注したところ、グラニセトロン塩酸塩0.5mg/kg以上で嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。

2. 18.2.2 シスプラチン誘発嘔吐に対する制吐作用¹⁷⁾

   フェレットにシスプラチン10mg/kgを静注し、嘔吐を生じさせて、グラニセトロン塩酸塩0.5mg/kgを静注したところ、嘔吐は投与後30秒以内に抑制された。

3. 18.2.3 ドキソルビシンとシクロホスファミド併用による誘発嘔吐に対する作用¹⁷⁾

   フェレットにドキソルビシン6mg/kgとシクロホスファミド80mg/kgを静注する30分前及び30分後の2回、グラニセトロン塩酸塩0.5mg/kgを静注したところ、嘔吐回数の減少及び嘔吐潜伏時間の延長が認められた。

1. 18.3.1 放射線全身照射誘発嘔吐に対する作用¹⁹⁾

   フェレットにグラニセトロン塩酸塩を静注し、15分後に放射線全身照射を行ったところ、グラニセトロン塩酸塩0.05mg/kg以上で嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。