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1. 9.1.1 出血傾向のある患者

   出血を助長するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（妊娠サル、妊娠ラット静脈内投与）で子宮収縮作用が報告されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（授乳ラット経口投与）で乳汁中への移行が報告されている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸

   AST、ALTの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 健康成人にリマプロストとして5μgを空腹時単回経口投与すると、血漿中濃度は0.333時間後に最高に達し、その濃度は1.55pg/mLである。また、消失半減期は0.511時間である⁴⁾。

1. 16.1.2 生物学的同等性試験
   1. (1) 処方変更後製剤と処方変更前製剤の生物学的同等性試験

      リマプロストアルファデクス錠5μg「サワイ」について、「経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い、変更後製剤と変更前製剤を健康成人男子にそれぞれ1錠（リマプロストとして5μg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中リマプロスト濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

      各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

      	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-1.5hr （pg・hr/mL）
      リマプロストアルファデクス錠5μg「サワイ」〔変更後製剤〕	2.07±1.54	0.6±0.3	0.4±0.2	1.29±0.71
      リマプロストアルファデクス錠5μg「サワイ」〔変更前製剤〕	1.93±1.25	0.5±0.2	0.5±0.7	1.28±0.58
      （Mean±S.D.）

      

   2. (2) 処方変更前製剤と標準製剤の生物学的同等性試験［参考］

      リマプロストアルファデクス錠5μg「サワイ」〔変更前製剤〕とオパルモン錠5μgを健康成人男子にそれぞれ1錠（リマプロストとして5μg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中リマプロスト濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、AUCは対数値の平均値の差の90％信頼区間がlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、また、Cmaxは対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であり、かつ、溶出試験で溶出挙動が類似していることから、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

      各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

      	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-1.5hr （pg・hr/mL）
      リマプロストアルファデクス錠5μg「サワイ」〔変更前製剤〕	1.85±0.94	0.4±0.1	0.4±0.2	1.09±0.40
      オパルモン錠5μg	1.78±1.03	0.4±0.2	0.4±0.2	1.08±0.49
      （Mean±S.D.）

      

      血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〔11β-³H〕リマプロスト アルファデクスをラットに経口投与したとき、90～95％が吸収される²⁾。

ヒト血漿（0.023mM濃度）に対する蛋白結合率は95.8％である（in vitro、限外ろ過法）⁷⁾。

リマプロストはα鎖のβ酸化、ω鎖末端の酸化、五員環の異性化、C-9位のカルボニル基の還元等を受けて代謝される⁷⁾。
また、リマプロストはヒトのチトクロームP450の分子種（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4）を阻害しなかった（in vitro）⁸⁾。

〔11β-³H〕リマプロスト アルファデクスをラットに経口投与したとき、投与量の75～80％が胆汁中に排泄されるが、腸肝循環して投与72時間後までに尿中に約30％、糞中に約70％排泄される²⁾。

• 〈閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛および冷感などの虚血性諸症状の改善〉
  1. 17.1.1 国内二重盲検比較試験

     二重盲検比較試験において閉塞性血栓血管炎に対する有用性が認められている⁹⁾。

• 〈後天性の腰部脊柱管狭窄症（SLR試験正常で、両側性の間欠跛行を呈する患者）に伴う自覚症状（下肢疼痛、下肢しびれ）および歩行能力の改善〉
  1. 17.1.2 国内二重盲検比較試験

     二重盲検比較試験において腰部脊柱管狭窄症に対する有用性が認められている¹⁰⁾。

  2. 17.1.3 国内臨床試験

     二重盲検比較試験を含む臨床試験において、後天性の腰部脊柱管狭窄症（SLR試験正常で、両側性の間欠跛行を呈する患者）に伴う自覚症状（下肢疼痛、下肢しびれ）および歩行能力の改善が認められ、全般改善度は56％（94/168例）である。なお、これらの評価は6週間投与で実施されている^11),12)。

リマプロスト アルファデクスは強力な血管拡張作用、血流増加作用および血小板凝集抑制作用を有し、臨床的には閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛および冷感などの虚血性諸症状に対する効果および後天性の腰部脊柱管狭窄症（SLR試験正常で、両側性の間欠跛行を呈する患者）に伴う自覚症状（下肢疼痛、下肢しびれ）および歩行能力に対する効果が認められている^9),10)。

1. 18.2.1 末梢循環障害改善作用

   大腿動脈にラウリン酸を投与して作成した末梢（後肢）循環障害モデルおよびアドレナリンとエルゴタミンを皮下投与して作成した末梢（尾）循環障害モデルにおいて、虚血性病変の進行を抑制する（ラット）¹³⁾。

2. 18.2.2 血流増加・皮膚温上昇作用
   1. (1) 大腿動脈血流量および後肢皮膚血流量を増加し、後肢皮膚温を上昇させるが、この血流増加作用は腰部交感神経切除によって影響されない（イヌ）¹⁴⁾。
   2. (2) 閉塞性血栓血管炎患者に経口投与すると、末梢側（足背、足底）の皮膚温が上昇する¹⁵⁾。
3. 18.2.3 血小板に対する作用
   1. (1) 血小板粘着抑制作用
      • 血栓性疾患患者に経口投与すると、血小板粘着能が低下する¹⁶⁾。
      • 血小板の粘着を抑制し、その50％抑制濃度はリマプロストとして0.186ng/mLである（モルモット、in vitro）。経口投与においても、血小板粘着を抑制する（モルモット、ex vivo）¹⁷⁾。
   2. (2) 血小板凝集抑制作用
      • 血栓性疾患患者に経口投与すると、血小板凝集を抑制する。この作用の強さはプロスタグランジンI₂に匹敵する（in vitro）¹⁶⁾。
      • 種々の凝集誘発物質による血小板凝集を抑制し、また、ADP凝集を解離する（モルモット、in vitro）¹⁸⁾。
        経口投与においても、血小板凝集を抑制する（モルモット、ex vivo）¹⁷⁾。
      • 血小板のサイクリックAMP含量を著明に増加する（モルモット、in vitro）¹⁸⁾。
4. 18.2.4 抗血栓作用

   電気刺激により腸間膜動脈に血栓を形成する実験において、用量依存的に血栓形成の閾値電圧を上昇させる（モルモット）¹⁹⁾。

5. 18.2.5 神経組織血流量増加作用
   1. (1) 第6腰椎の硬膜上にバルーンを挿入して馬尾神経を圧迫したモデルにおいて、馬尾神経組織血流量を改善する（イヌ）²⁰⁾。
   2. (2) 第4および第6腰椎脊柱管内にシリコンラバーを挿入して馬尾神経を圧迫したモデルにおいて、馬尾神経組織血流量を改善する（ラット）²¹⁾。
   3. (3) 右後肢の坐骨神経を2ヵ所結紮した坐骨神経結紮モデルにおいて、結紮中間部の坐骨神経組織血流量を改善する(ラット)²²⁾。
6. 18.2.6 神経機能改善作用
   1. (1) 第7腰椎の硬膜上にバルーンを挿入して馬尾神経を圧迫したモデルにおいて、神経伝導速度の低下を抑制する（イヌ）²³⁾。
   2. (2) 右後肢の坐骨神経を4ヵ所結紮した坐骨神経結紮モデルにおいて、結紮側大腿部筋肉の熱刺激誘発筋放電持続時間の延長を抑制する（ラット）²⁴⁾。
7. 18.2.7 痛覚過敏改善作用

   右後肢の坐骨神経を2ヵ所結紮した坐骨神経結紮モデルにおいて、結紮側の痛覚過敏を改善する（ラット）²²⁾。

8. 18.2.8 歩行障害改善作用

   第4および第6腰椎脊柱管内にシリコンラバーを挿入して馬尾神経を圧迫したモデルにおいて、歩行距離の低下を改善する（ラット）²¹⁾。