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1. 9.1.1 出血を助長するおそれのある患者
   1. (1) 月経期間中の患者
   2. (2) 出血傾向のある患者
   3. (3) 手術を予定している患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTP、LDH、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 心房細動（頻度不明）、心房粗動（頻度不明）

   **イコサペント酸エチル（4g/日）の海外臨床試験において、入院を要する心房細動又は心房粗動のリスク増加が認められたとの報告がある¹⁾。また、イコサペント酸エチルを含むオメガ-3脂肪酸の国内外臨床試験において、心房細動のリスク増加が認められたとの報告がある^2),3)。

本剤は噛まずに服用させること。

コントロール不良の高血圧症を有し、他の抗血小板剤を併用した症例において、脳出血があらわれたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に本剤0.5g、1g、2g又は4gを朝食直後に単回経口投与^注1)したときのEPAの薬物動態パラメータを以下に示す。C_max及びAUC_0-∞は用量依存的に増加した⁴⁾。

   単回投与時のEPAの薬物動態パラメータ

   投与量	Cmaxa） （µg/mL）	tmaxb） （hr）	t1/2a） （hr）	AUC0-∞a） （µg・hr/mL）
   0.5g （n=8）	21.72±5.58	3.00 （3.0、12.0）	29.27±15.48	669.50±298.95
   1g （n=8）	48.08±18.05	3.00 （2.0、5.0）	44.57±17.27	1721.11±493.53
   2g （n=8）	94.45±33.47	3.00 （2.0、5.0）	40.29±18.07	2587.56±826.93
   4g （n=7）	208.84±44.36	5.00 （3.0、5.0）	33.93±9.47	4274.67±1078.51
   a）平均値±標準偏差 b）中央値（最小値、最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性に本剤0.5g、1g、2g若しくは4gを1日1回（朝）又はエパデールS900を1回0.9g、1日2回（朝・夕）、食直後に11日間反復経口投与^注1)したところ、本剤の投与において、血漿中EPAの濃度は、投与6～8日以降上昇幅が小さくなり、投与11日目にはほぼ定常状態に達した。本剤2g若しくは4g/日又はエパデールS900 1.8g/日を11日間反復経口投与したときのEPAの薬物動態パラメータを以下に示す⁴⁾。

   反復投与時のEPAの薬物動態パラメータ

   投与量	投与日	Css,maxa） （µg/mL）	tmaxb） （hr）	t1/2a） （hr）	AUC0-24hra） （µg・hr/mL）
   本剤 2g/日 （n=7）	11	239.93±60.57	3.00 （3.0、5.0）	44.87±9.12	3409.86±629.05
   本剤 4g/日 （n=8）	11	450.89±145.83	4.50 （3.0、5.0）	53.83±10.34	5707.02±1552.23
   エパデール S900 1.8g/日 （n=8）	11	139.56±16.84	5.00 （5.0、10.0）	48.92±9.44	2536.38±216.87
   a）平均値±標準偏差 b）中央値（最小値、最大値）

   注1) 本剤の承認された用法及び用量は、「1日1回2g又は4gを経口投与」である。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性に本剤2g又は4gを1日1回、朝空腹時又は朝食直後に単回経口投与したときのEPAのC_max及びAUC_0-72hrは、食直後投与と比較して、空腹時投与で、本剤2g投与ではそれぞれ30%及び28%、本剤4g投与ではそれぞれ34%及び26%減少した⁴⁾。

1. 16.3.1 組織分布

   雌雄ラットに¹⁴C標識EPA-Eを単回経口投与したときの組織内分布率は、観察期間を通じて肝、白色脂肪、筋肉及び皮膚で高値であった⁵⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   雄ラット及び雄イヌに¹⁴C標識EPA-Eを単回経口投与したときの血漿蛋白結合率は、86.7～98.8%及び96.7～98.7%であった⁵⁾。

EPA-Eは小腸において脱エチル化を受けた後、トリグリセリドやリン脂質等の構成脂肪酸として取り込まれ、リンパ及び血漿を経由して各組織へ移行後、肝又は各組織の主としてミトコンドリアにおいてβ酸化によりアセチルCoAにまで代謝され、TCA回路によって炭酸ガス及び水となって体外に排泄されるものと推定される⁶⁾（ラット）。

雄ラットに¹⁴C標識EPA-Eを経口投与したところ、投与168時間までの尿中への排泄は2.7%、糞中へは16.7%であった。なお、呼気中へ放射活性の44.4%が排泄された⁵⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（エパデールカプセル対照）

   トリグリセリドが高値の患者580例を対象として、本剤2g若しくは4gを1日1回（朝）、又はエパデールカプセル300を1回0.9g、1日2回（朝・夕）若しくは1日3回（朝・昼・夕）、食直後に12週間経口投与した無作為化二重盲検並行群間比較試験を行った。検定の多重性を調整するため、閉検定手順を用いて、本剤2g/日群のエパデールカプセル1.8g/日群に対する非劣性が検証された場合に限り、本剤4g/日群の本剤2g/日群に対する優越性を検証することとした。
   投与終了時における投与前値からの血清トリグリセリド変化率（主要評価項目）を以下に示す。投与終了時の血清トリグリセリド変化率において、本剤2g/日群のエパデールカプセル1.8g/日群に対する非劣性が示された（非劣性限界値は7%）。また、本剤4g/日群の本剤2g/日群に対する優越性が示された。

   投与終了時の血清トリグリセリド変化率（FAS）

   投与群	投与前値a） （mg/dL）	変化率a） （%）	エパデールカプセル 1.8g/日との差b,c）（%）	本剤 2g/日との差b,c）（%）
   本剤2g/日 （1日1回） （n=145）	257.3±71.7	-10.09±22.34	-0.42 ［-5.76, 4.91］	-
   本剤4g/日 （1日1回） （n=145）	252.5±72.4	-15.51±20.60	-	-5.74 ［-10.59, -0.89］
   エパデール カプセル 1.8g/日 （1日2回） （n=145）	252.3±68.1	-9.30±24.70	-	-
   エパデール カプセル 2.7g/日 （1日3回） （n=145）	251.1±65.2	-8.80±28.19	-	-
   a）平均値±標準偏差 b）調整平均値［両側95%信頼区間］ c）投与群を説明変数、血清トリグリセリドの投与前値を共変量とした共分散分析

   副作用の発現頻度は本剤2g/日群で9.0%（13/145例）、本剤4g/日群で10.3%（15/145例）、エパデールカプセル1.8g/日群で7.6%（11/145例）、エパデールカプセル2.7g/日群で9.0%（13/145例）であった。本剤群では2%以上に認められた副作用はなかった⁷⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験

   トリグリセリドが高値の患者122例を対象として、本剤2g又は4gを1日1回（朝）、食直後に52週間経口投与した無作為化非盲検試験を行った。
   投与前値からの血清トリグリセリド変化率の推移を以下に示す。いずれの群においても、血清トリグリセリドは投与4週時から低下が認められ、投与52週時まで効果が持続した。

   血清トリグリセリド変化率の推移（FAS）

   投与群	投与前値a） （mg/dL）	変化率a）（%）
   		投与4週時	投与12週時	投与24週時	投与52週時	投与終了時
   本剤 2g/日	280.6±71.4 （n=60）	-6.10±26.86 （n=60）	-14.48±24.61 （n=57）	-12.39±23.81 （n=57）	-16.71±36.27 （n=54）	-17.54±34.90 （n=60）
   本剤 4g/日	281.1±71.8 （n=61）	-8.37±25.53 （n=60）	-17.53±22.68 （n=59）	-17.37±32.78 （n=58）	-21.01±25.10 （n=54）	-17.30±29.01 （n=61）
   a）平均値±標準偏差

   副作用の発現頻度は本剤2g/日群で9.8%（6/61例）、本剤4g/日群で8.2%（5/61例）であった。2%以上に認められた副作用は本剤2g/日群で下痢3.3%（2/61例）、本剤4g/日群で軟便3.3%（2/61例）であった⁸⁾。

EPA-Eは小腸で脱エチル化を受けてEPAに代謝された後、以下の作用を示す^6),9),10)。

• リポ蛋白に取り込まれ、リポ蛋白の代謝を促進する。
• 肝ミクロソームに取り込まれ、脂質の生合成・分泌を抑制する。

1. 18.2.1 高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセリドを有意に低下させる⁷⁾。
2. 18.2.2 高コレステロール飼料飼育誘発高脂血症動物（ラット、ウサギ）、カゼイン含有飼料誘発あるいはトライトン誘発高脂血症ラット、更には、普通食飼育動物（ラット、ハムスター）において血中脂質低下作用を示す^11),12),13)。
3. 18.2.3 ラットに経口投与すると、リポ蛋白中EPA含量が増加し、また、リポ蛋白の血中からの消失が促進される^9),10)。
4. 18.2.4 コレステロールの腸管からの吸収抑制、肝での生合成活性抑制、胆汁中への異化排泄促進などの作用を示す⁹⁾（ラット）。
5. 18.2.5 トリグリセリドの腸管からの吸収抑制や肝での生合成活性抑制及び肝からの分泌抑制、更には、血漿リポ蛋白リパーゼ（LPL）活性亢進などの作用を示す^10),14)（ラット）。