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1. 9.1.1 肺静脈閉塞性疾患を有する患者

   投与しないことが望ましい。本剤の血管拡張作用により、心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高度に肺血管抵抗が上昇している患者

   肺血管抵抗が高度に上昇した病態を示す肺高血圧症の末期と考えられる患者では、心機能も著しく低下している。

3. 9.1.3 出血傾向のある患者

   本剤の血小板凝集抑制作用により、出血を助長するおそれがある。

4. 9.1.4 低血圧の患者

   本剤の血管拡張作用により、血圧をさらに低下させるおそれがある。

本剤の血中濃度が上昇する。また、重度の肝障害（Child-Pugh分類C）のある患者を対象として有効性及び安全性を評価した臨床試験は実施していない。,

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）において骨格変異（腰肋骨）を有する胎児の発生率の増加が臨床曝露量（トレプロスチニルとして72µg吸入投与時）の3.1倍に相当する曝露量で認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。類薬の動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 血圧低下（1.6%）、失神（1.3%）

   *過度の血圧低下、失神があらわれることがある。

2. 11.1.2 出血（頻度不明）

   消化管出血又は鼻出血等があらわれることがある。

3. 11.1.3 血小板減少（頻度不明）、好中球減少（頻度不明）

4. 11.1.4 甲状腺機能亢進症（頻度不明）

医療従事者は、患者にTD-300/Jネブライザを渡す際に、正しい使用方法を十分に指導すること。また、以下の点に注意するよう指導すること。,

• 本剤の変色又はアンプル内に微粒子が認められるものは使用しないこと。
• 吸入にあたり1アンプル全量をネブライザに移し、1日の吸入が終了後ネブライザ内に残った液は捨てること。
• 本剤の希釈又は他剤との混合は避けること。
• 本剤が皮膚に付着したり、眼に入らないように気をつけること。また、本剤を吸入する際には、十分に換気すること。
• 本剤を飲み込まないこと。
• アルミ袋を開封後、2ヵ月以内に使用すること。また、未使用アンプルはアルミ袋に入れ、遮光保存すること。

• 1. 16.1.1 単回投与

     健康成人12例に本剤18µg及び36µgを単回吸入投与したときの薬物動態パラメータ（C_max、AUC_last、t_max及びt_1/2）は、以下のとおりであった。C_max及びAUC_lastは投与量に応じて増加した¹⁾。

     

     単回吸入投与時の薬物動態パラメータ

     投与量	n	Cmaxa） （ng/mL）	AUClasta） （ng・hr/mL）	tmaxb） （hr）	t1/2a） （hr）
     18µg	12	0.42633 ±0.06633	0.32846 ±0.07441	0.1667 ［0.083～0.250］	0.4523 ±0.0955
     36µg	12	0.86983 ±0.18213	0.68544 ±0.17670	0.1667 ［0.167～0.250］	0.5229 ±0.1382
     a）Mean±S.D. b）中央値［最小値～最大値］

• 〈肺動脈性肺高血圧症〉
  1. 16.1.2 反復投与

     肺動脈性肺高血圧症患者に本剤を12週間吸入投与したとき、12週時に本剤1回の投与量が9吸入（54µg）であった被験者12例におけるC_max、AUC_last、AUC_inf及びt_1/2（平均値±標準偏差）は、それぞれ1.03467±0.54191ng/mL、0.99429±0.56639ng・hr/mL、1.04735±0.60064ng・hr/mL及び0.7219±0.1115hrであり、t_max（中央値［最小値～最大値］）は0.1667［0.067～1.017］hrであった²⁾。

• 〈間質性肺疾患に伴う肺高血圧症〉
  1. 16.1.3 反復投与

     *間質性肺疾患（気腫合併肺線維症を含む）に伴う肺高血圧症患者に本剤を16週間吸入投与したとき、16週時に本剤1回の投与量が12吸入（72µg）であった被験者15例におけるC_max、AUC_last、AUC_inf及びt_1/2（平均値±標準偏差）は、それぞれ1.95653±0.97303ng/mL、1.70530±0.93260ng・hr/mL、1.79127±0.95409ng・hr/mL及び0.9523±0.1645hrであり、t_max（中央値［最小値～最大値］）は0.1667［0.067～0.267］hrであった³⁾。

健康成人18例に本剤18µg及び36µgを単回吸入投与したときの絶対的生物学的利用率は、それぞれ61.52±18.26%及び74.05±15.72%であった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人12例に本剤18µg及び36µgを単回吸入投与したときの消失相の見かけの分布容積（Vz/F）は、それぞれ35.59644±9.37359L及び40.57935±14.75002Lであった¹⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   In vitro試験において、トレプロスチニルのヒト血漿蛋白結合率は、96.1～96.3%（平衡透析法）、91.0%（限外ろ過法）であり、結合率に濃度依存性は認められなかった⁵⁾。

In vitro試験において、トレプロスチニルは主にCYP2C8（一部CYP2C9）により代謝されることが示唆された。トレプロスチニルは各種CYP分子種（CYP1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A及び3A4）に対して顕著な阻害は示さなかった。また、ヒト肝細胞を用いた試験において、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19及び3A4の顕著な誘導は認められなかった⁶⁾。ヒト肺ミクロソーム及びS9を用いた試験により、肺ではほとんど代謝されないと推定された⁷⁾。

健康成人24例にトレプロスチニルの注射剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（2.5、5、10又は15ng/kg/分、150分間）したとき、投与開始後48時間までに、未変化体及び未変化体のグルクロナイドとして、皮下投与ではそれぞれ投与量の5.4～6.8%及び11.2～15.0%、静脈内投与ではそれぞれ投与量の4.5～6.1%及び11.0～13.5%が尿中に排泄された⁸⁾。
健康成人6例に¹⁴Cで標識したトレプロスチニルの注射剤を持続皮下投与（15ng/kg/分、8時間）したとき、投与開始後224時間までに、投与放射能の78.6%が尿中に、13.4%が糞中に排泄された。尿中には、未変化体として投与放射能の3.7%が排泄され、5種の代謝物（3種のトレプロスチニル3-ヒドロキシオクチル側鎖の酸化体、未変化体のグルクロナイド、1種の構造未同定代謝物）が、それぞれ投与放射能の10.2～15.5%排泄された⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   透析を必要とする重度の腎機能障害患者8例にトレプロスチニルの経口剤1mgを透析前及び透析後に単回投与した結果、健康成人と比べてトレプロスチニルの薬物動態に影響は認められなかった¹⁰⁾（透析前投与時のAUC：39.1%低下、C_max：28.3%低下、透析後投与時のAUC：22.9%低下、C_max：6.7%上昇）（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度又は中等度（Child-Pugh分類A又はB）の肝機能障害を有する門脈肺高血圧症患者9例にトレプロスチニルの注射剤を持続皮下投与（10ng/kg/分、150分間）したとき、軽度（5例）及び中等度（4例）の肝機能障害患者におけるC_max及びAUCは、健康成人に比べて、軽度肝機能障害患者がそれぞれ127%及び161%、中等度肝機能障害患者がそれぞれ340%及び412%上昇した¹¹⁾（外国人データ）。,

1. 16.7.1 本剤の有効成分であるトレプロスチニルの注射剤を用いた海外臨床試験の成績
   1. (1) アセトアミノフェン

      健康成人26例にアセトアミノフェン1000mgを6時間ごとに7回反復経口投与し、5回目の投与の後、トレプロスチニルの注射剤を15ng/kg/分で6時間併用持続皮下投与したとき、トレプロスチニルの薬物動態に影響は認められなかった¹²⁾（外国人データ）。

   2. (2) ワルファリン

      健康成人15例にトレプロスチニルの注射剤を5ng/kg/分（1日目）及び10ng/kg/分（2～9日目）で持続皮下投与し、3日目にワルファリン25mgを併用経口投与したとき、血清中R-ワルファリン及びS-ワルファリンの薬物動態に影響は認められなかった。また、ワルファリンの抗凝固作用（プロトロンビン時間の国際標準比（INR）値）に影響は認められなかった¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 本剤の有効成分であるトレプロスチニルの経口剤を用いた海外臨床試験の成績
   1. (1) ボセンタン

      健康成人23例にトレプロスチニルの経口剤1mgを1日2回とボセンタン125mgを1日2回、4.5日間反復併用経口投与したとき、トレプロスチニル及びボセンタンの薬物動態に影響は認められなかった¹⁴⁾（外国人データ）。

   2. (2) シルデナフィル

      健康成人18例にトレプロスチニルの経口剤1mgを1日2回とシルデナフィル20mgを1日3回、4.5日間反復併用経口投与したとき、トレプロスチニル及びシルデナフィルの薬物動態に影響は認められなかった¹⁵⁾（外国人データ）。

   3. (3) リファンピシン

      健康成人20例にトレプロスチニルの経口剤1mgを1日目（単独投与）及び11日目（併用投与）に経口投与し、リファンピシン600mgを3日目から12日目に反復経口投与したとき、11日目のトレプロスチニルのC_max及びAUCはそれぞれ16.6%及び21.7%低下した¹⁶⁾（外国人データ）。

   4. (4) ゲムフィブロジル

      健康成人20例にゲムフィブロジル（国内未承認）600mgを1日2回、4日間反復経口投与し、3日目にトレプロスチニルの経口剤1mgを併用経口投与したとき、トレプロスチニルのC_max及びAUCはそれぞれ96.4%及び91.6%上昇した¹⁷⁾（外国人データ）。

   5. (5) フルコナゾール

      健康成人20例にフルコナゾールを7日間反復経口投与（1日目400mg、引き続き200mgを6日間）し、6日目にトレプロスチニルの経口剤1mgを併用経口投与したとき、AUCがやや低下したものの（14.6%低下）、トレプロスチニルの薬物動態に顕著な影響は認められなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

• 〈肺動脈性肺高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

     肺動脈性肺高血圧症患者17例を対象とした非盲検非対照臨床試験において、本剤を1日4回吸入投与した。1回3吸入（18µg）から投与を開始し、忍容性を確認しながら最大1回9吸入（54µg）まで漸増した。治験期間を通じて、忍容性に問題があると認められた場合には、1回1吸入（6µg）までの減量を可能とした。
     主要評価項目である投与12週時の肺血管抵抗係数の変化率及び副次評価項目である投与12週時の投与後10～60分に評価した6分間歩行距離の開始時からの変化量に改善が認められた。

     国内第Ⅱ/Ⅲ相試験における主要及び副次評価項目の変化

     評価項目	n	開始時	変化量（12週時）	変化率（12週時）
     肺血管抵抗係数a,b） （Wood単位・m2）	17	11.621±2.670 ［10.248, 12.994］	-4.675±2.999 ［-6.217, -3.133］	-39.43±25.53% ［-52.55%, -26.30%］
     6分間歩行距離c,d） （m）	17	487.8±112.4 525.0	24.8±34.2 34.0	-
     a）Mean±S.D. ［両側95%信頼区間］ b）変化量（12週時）及び変化率（12週時）については吸入後の最良値 c）投与後10～60分に評価 d）Mean±S.D. 中央値

     副作用発現頻度は、100%（17/17例）であった。主な副作用は、頭痛58.8%（10/17例）、咳嗽47.1%（8/17例）、咽喉刺激感29.4%（5/17例）、ほてり23.5%（4/17例）であった²⁾。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

     肺動脈性肺高血圧症患者235例を対象とした無作為割付二重盲検プラセボ対照多国間多施設共同並行群間比較試験において、本剤を1日4回吸入投与した。1回3吸入（18µg）から投与を開始し、忍容性を確認しながら4週時までに最大1回9吸入（54µg）まで増量した。忍容性に問題があると認められた場合には、1回1吸入（6µg）までの減量を可能とした。
     主要評価項目である投与12週時の投与後10～60分に評価した6分間歩行距離の開始時からの変化量は、プラセボ投与群と比較して本剤投与群で有意に大きかった（ノンパラメトリックANCOVA、p=0.00044）。

     海外第Ⅲ相試験における主要評価項目の変化

     評価項目	投与群	n	開始時	変化量（12週時）	差 （Hodges-Lehmann 推定値）
     6分間 歩行距離a,b） （m）	本剤	115	359.0 ［211～450］	21.6 ［-318～135］	20.0 ［8.0, 32.8］c）
     	プラセボ	120	361.0 ［204～448］	3.0 ［-303～146］
     a）投与後10～60分に評価 b）中央値［最小値～最大値］ c）［両側95%信頼区間］

     副作用発現頻度は、本剤投与群で76.5%（88/115例）であった。本剤投与群の主な副作用は、咳嗽51.3%（59/115例）、頭痛33.9%（39/115例）、浮動性めまい、悪心及び潮紅各14.8%（17/115例）、咽喉刺激感13.9%（16/115例）、口腔咽頭痛11.3%（13/115例）であった¹⁸⁾。

• 〈間質性肺疾患に伴う肺高血圧症〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

     *間質性肺疾患（気腫合併肺線維症を含む）に伴う肺高血圧症患者20例を対象とした非盲検非対照臨床試験において、本剤を1日4回吸入投与した。1回3吸入（18µg）から投与を開始し、忍容性を確認しながら最大1回12吸入（72µg）まで漸増した。治験期間を通じて、忍容性に問題があると認められた場合には、1回1吸入（6µg）までの減量を可能とした。なお、当該試験に組み入れられた患者の間質性肺疾患の臨床分類の内訳は、特発性間質性肺炎が12例、膠原病（結合組織病）に伴う間質性肺疾患が5例、気腫合併肺線維症が2例、慢性過敏性肺炎が1例であった。
     主要評価項目である投与16週時の肺血管抵抗係数の変化率に改善が認められ、また、投与16週時の投与後10～60分に評価した6分間歩行距離の開始時からの変化量（中央値）は、13.00mであった。

     国内第Ⅱ/Ⅲ相試験における主要及び副次評価項目の変化

     評価項目	n	開始時	変化量（16週時）	変化率（16週時）
     肺血管抵抗係数a,b） （Wood単位・m2）	20	9.736±5.013 ［7.389, 12.082］	-4.089±3.655 ［-5.799, -2.378］	-40.14±27.69% ［-53.10%, -27.18%］
     6分間歩行距離c,d） （m）	20	313.85±106.95 326.50	18.77±58.58 13.00	-
     a）Mean±S.D. ［両側95%信頼区間］ b）変化量（16週時）及び変化率（16週時）については吸入後の最良値 c）投与後10～60分に評価 d）Mean±S.D. 中央値

     *副作用発現頻度は、70.0%（14/20例）であった。主な副作用は、咳嗽50.0%（10/20例）、倦怠感及び血圧低下各10.0%（2/20例）であった。なお、重篤な副作用として、薬剤性肺炎5.0%（1/20例）の発現が認められ、投与中止により回復した³⁾。

  2. 17.1.4 海外第Ⅱ/Ⅲ相試験

     *間質性肺疾患（気腫合併肺線維症を含む）に伴う肺高血圧症患者326例を対象とした無作為割付二重盲検プラセボ対照多施設共同並行群間比較試験において、本剤を1日4回吸入投与した。1回3吸入（18µg）から投与を開始し、忍容性を確認しながら最大1回12吸入（72µg）まで増量した。忍容性に問題があると認められた場合には、1回1吸入（6µg）までの減量を可能とした。なお、当該試験に組み入れられた患者の間質性肺疾患の臨床分類の内訳は、特発性間質性肺炎が146例（プラセボ投与群81例、本剤投与群65例）、気腫合併肺線維症が82例（プラセボ投与群40例、本剤投与群42例）、膠原病（結合組織病）に伴う間質性肺疾患が72例（プラセボ投与群32例、本剤投与群40例）、慢性過敏性肺炎が19例（プラセボ投与群9例、本剤投与群10例）、職業性肺疾患（環境性肺疾患）が6例（プラセボ投与群1例、本剤投与群5例）、その他が1例（プラセボ投与群0例、本剤投与群1例）であった。
     主要評価項目である投与16週時の投与後10～60分に評価した6分間歩行距離の開始時からの変化量は、プラセボ投与群と比較して本剤投与群で有意に大きかった（ノンパラメトリックANCOVA、p=0.0043）。

     海外第Ⅱ/Ⅲ相試験における主要評価項目の変化

     評価項目	投与群	n	開始時	変化量（16週時）	差 （Hodges-Lehmann 推定値）
     6分間 歩行距離a,b） （m）	本剤	163	256.0 ［100～538］	6.0 ［-396～183］	21.0 ［7.0, 37.0］c）
     	プラセボ	163	260.0 ［30～505］	-9.0 ［-426～179］
     a）投与後10～60分に評価 b）中央値［最小値～最大値］ c）［両側95%信頼区間］

     *副作用発現頻度は、本剤投与群で76.7%（125/163例）であった。本剤投与群の主な副作用は、咳嗽41.1%（67/163例）、頭痛22.7%（37/163例）、呼吸困難16.6%（27/163例）、浮動性めまい13.5%（22/163例）、咽喉刺激感12.3%（20/163例）、下痢10.4%（17/163例）であった¹⁹⁾。

*プロスタサイクリンと同様に、トレプロスチニルは、血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用により、肺動脈の収縮及び血栓形成を抑制し、肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させることで、肺動脈性肺高血圧症及び間質性肺疾患に伴う肺高血圧症に対する有効性を示すと考えられる。

1. 18.2.1 ウサギ摘出灌流肺に対して換気ガス中にトレプロスチニルを噴霧した結果、トロンボキサンA₂誘導体による肺動脈圧の上昇を抑制した²⁰⁾。
2. 18.2.2 麻酔ラット及び麻酔ウサギに対してトレプロスチニルを吸入投与した結果、トロンボキサンA₂誘導体による肺動脈圧の上昇を抑制した²⁰⁾。
3. 18.2.3 モノクロタリン誘発肺高血圧ラットに対してトレプロスチニルを吸入投与した結果、生存率の低下を抑制した²⁰⁾。
4. 18.2.4 麻酔ネコに対してトレプロスチニルを持続静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した²¹⁾。
5. 18.2.5 麻酔ブタ新生児に対してトレプロスチニルを急速静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した²²⁾。

1. 18.3.1 トロンボキサンA₂誘導体であるU-46619により収縮させたウサギ腸間膜動脈血管平滑筋を弛緩させた²³⁾（in vitro）。
2. 18.3.2 イヌ及びネコへの持続静脈内投与により、肺動脈圧、肺血管抵抗、血圧及び全末梢血管抵抗が低下した²⁴⁾。

1. 18.4.1 コラーゲンによるヒト血小板凝集及びADPによるラット血小板凝集を抑制した²⁵⁾（in vitro）。
2. 18.4.2 持続静脈内投与により、ADPによるウサギ血小板凝集を抑制した。また、皮下投与及び経口投与により、ADPによるラット血小板凝集を抑制した²⁵⁾。
3. 18.4.3 持続静脈内投与により、イヌの冠動脈狭窄による血小板凝集に伴う冠血流量減少を抑制した²⁶⁾。