医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 サラゾスルファピリジンに対し過敏症の既往歴のある患者

   腹部の痙攣、腹痛、発熱、重症な頭痛又は発疹のような急性の過敏症の症状があらわれた場合には、投与を中止すること。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   投与しないこと。腎障害がさらに悪化するおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能の低下している患者（重篤な腎障害のある患者を除く）

   排泄が遅延し、副作用があらわれるおそれがある。中等度から重度の腎障害患者は臨床試験では除外されている。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。肝障害がさらに悪化するおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能の低下している患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   代謝が遅延し、副作用があらわれるおそれがある。中等度から重度の肝障害患者は臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。なお、動物試験において、メサラジンによる催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。メサラジンでヒト乳汁中へ移行することが報告されている^1),2),3)。また、乳児に下痢が起きることが報告されている^4),5)。

*体重18kg未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。,,

十分観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している。

1. 11.1.1 再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症（いずれも頻度不明）

2. 11.1.2 心膜炎（0.1～1%未満）、心筋炎（頻度不明）、胸膜炎（頻度不明）

   胸部痛、心電図異常、胸水等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 間質性肺疾患（間質性肺炎、器質化肺炎、胞隔炎、好酸球性肺炎等）（0.1～1%未満）

   呼吸困難、胸痛、咳嗽があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 膵炎（頻度不明）

5. 11.1.5 間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎不全（いずれも頻度不明）

6. 11.1.6 肝機能障害、肝炎、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、肝炎、黄疸があらわれることがある。

7. 11.1.7 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
8. 11.1.8 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

1. 14.1.1 吸湿により溶出性に影響を及ぼすことがあるため、本剤をPTPシートから取り出し一包化調剤することは避けること。
2. 14.1.2 乳鉢による粉砕は行わないこと。

1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.2.2 服用直前にPTPシートから錠剤を取り出させること。

本剤は放出制御製剤であることより、かまずに服用すること。

1. 14.4.1 便中に錠剤が認められることがある。
2. 14.4.2 尿中のメサラジン又はその代謝物は、排尿後、次亜塩素酸塩を含有する漂白剤と接触することにより変色することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤を絶食単回経口投与（メサラジンとして2,400mg、4,800mg）したときの血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁶⁾。

   

   薬物動態パラメータ

   	投与量 （mg）	Cmaxa） （ng/mL）	tmaxb） （hr）	t1/2 （hr）
   未変化体 （メサラジン）	2,400	900±922	25.0（6.00－34.0）	10.5±6.95c）
   	4,800	1591±932	26.0（6.00－34.0）	6.55±1.76d）
   アセチル体 （代謝物）	2,400	1398±765	25.0（6.00－36.0）	7.62±3.92e）
   	4,800	2548±1192	26.0（6.00－34.0）	5.74±4.09e）
   a）Mean±S.D.,n=10 b）Median（Min－Max）,n=10 c）Mean±S.D.,n=4 d）Mean±S.D.,n=3 e）Mean±S.D.,n=6

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 成人

      *健康成人に本剤を1日1回7日間反復経口投与（メサラジンとして2,400mg、4,800mg）したときの血漿中未変化体濃度は、いずれの用量ともに反復経口投与後48時間で定常状態に達した。反復経口投与の最終回投与時の血漿中未変化体濃度の推移は、見かけ上t_lagが消失したが単回経口投与時と類似していた⁶⁾。

   2. (2) 小児

      *5～17歳の潰瘍性大腸炎患者に本剤^注1)を1日1回7日間反復経口投与（メサラジンとして30mg/kg、60mg/kg、100mg/kg）したときの血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾（外国人データ）。

      *

      注1) 未承認製剤（300mg錠、添加剤の配合量が異なる600mg錠）を含む。

      

      薬物動態パラメータ

      	投与量 （mg/kg/day）	n	AUCssa） （hr・ng/mL）	Cmax,ssa） （ng/mL）	tmaxb） （hr）
      未変化体 （メサラジン）	30	21	21411±11081	1884±1018	6.00 （0.00－24.0）
      	60	22	46173±22864	3825±1979	8.98 （0.00－24.0）
      	100	9	49213±17664	4314±2602	1.98 （0.00－24.0）
      アセチル体 （代謝物）	30	21	30942±13743	2396±1217	9.00 （0.00－24.0）
      	60	22	58119±22729	4113±1641	7.48 （0.00－24.0）
      	100	9	63067±21752	4968±2911	1.98 （0.00－24.0）
      a）Mean±S.D. b）Median（Min－Max）

1. 16.2.1 単回投与

   健康成人に本剤を絶食単回経口投与（メサラジンとして2,400mg、4,800mg）したとき、未変化体とアセチル体の尿中排泄量の合計から計算したメサラジンの吸収率は22.7%、17.1%であった⁶⁾。

2. 16.2.2 反復投与

   健康成人に本剤を1日1回7日間反復経口投与（メサラジンとして2,400mg、4,800mg）したとき、未変化体とアセチル体の尿中排泄量の合計から計算したメサラジンの吸収率は22.6%、15.1%で、絶食単回経口投与と同程度であった⁶⁾。

3. 16.2.3 食事の影響

   健康成人に本剤を単回経口投与（メサラジンとして2,400mg、4,800mg）したときの血漿中未変化体及びアセチル体の濃度推移、尿中排泄率及び吸収率に、食事による著しい影響は認められなかった⁶⁾。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人に本剤を絶食単回経口投与（メサラジンとして2,400mg、4,800mg）したときのみかけの分布容積（Vz/F）は、1,735L、1,072Lであった⁶⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   メサラジンのヒト血漿蛋白結合率は42.9%、アセチル体のヒト血漿蛋白結合率は78.2%あるいは83%であった^8),9)（in vitro、外国人データ）。

メサラジンは、主に消化管粘膜のN-アセチルトランスフェラーゼ（NAT）によりアセチル体（N-アセチルメサラジン）に速やかに代謝される^10),11)。なお、ヒトにおいて、メサラジンは大部分がNAT1によりアセチル化されることから、CYPを介した他の薬物との相互作用が生じる可能性は低いと考えられた^12),13)。

1. 16.5.1 単回投与

   健康成人に本剤を絶食単回経口投与（メサラジンとして2,400mg、4,800mg）したとき、投与後72時間までの未変化体の尿中排泄率は投与量の0.753%、1.14%、アセチル体の尿中排泄率は22.0%、15.9%であった⁶⁾。

2. 16.5.2 反復投与

   健康成人に本剤を1日1回7日間反復経口投与（メサラジンとして2,400mg、4,800mg）したとき、絶食時と食後で合計排泄量は同程度であった⁶⁾。

一般的な4種の抗菌剤（アモキシシリン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、スルファメトキサゾール）の薬物動態に対する本剤の影響を検討した結果、薬物相互作用は認められなかった¹⁴⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（活動期の潰瘍性大腸炎患者）

   軽症～中等症の活動期の潰瘍性大腸炎患者を対象として、本剤1200mg錠1日1回4錠（メサラジンとして4,800mg）、pH依存型メサラジン放出調節製剤1日3回9錠（メサラジンとして3,600mg）を投与した二重盲検群間比較試験（投与期間8週間）において、本剤の活動期の潰瘍性大腸炎に対する有用性が認められた。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で26.4%（37/140例）であった。主な副作用は、尿中NAG増加及び血中ビリルビン増加各5.0%（7/140例）、アミラーゼ増加2.1%（3/140例）であった¹⁵⁾。

   活動期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果（投与期間：8週間）

   投与群	UC-DAIスコアa）の変化量		寛解率b）
   	平均値 ［95%信頼区間］	メサラジン群 との差 ［95%信頼区間］	寛解率（%） ［95%信頼区間］	メサラジン群 との差 ［95%信頼区間］
   本剤 （1日1回製剤） 4,800mg/日	-2.6 ［-3.0－-2.1］ （134例）	-0.7 ［-1.3－-0.1］	43.4 ［34.9－52.1］ （59/136例）	12.8 ［1.4－24.3］
   メサラジン （1日3回製剤） 3,600mg/日	-1.8 ［-2.3－-1.4］ （129例）	－	30.5 ［22.8－39.2］ （40/131例）	－
   a）排便回数、血便、直腸からS状結腸までの内視鏡検査による粘膜所見、医師による全般的評価の4つの評価項目をそれぞれ0～3の4段階でスコア化し、合計したスコア（スコアの範囲：0～12）。 b）投与期終了時のUC-DAIスコアが2以下かつ血便スコアが0の症例を寛解と定義し、寛解となった症例数の割合として算出した。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（寛解期の潰瘍性大腸炎患者）

   寛解期の潰瘍性大腸炎患者を対象として、本剤1200mg錠1日1回2錠（メサラジンとして2,400mg）、時間依存型メサラジン放出調節製剤1日3回9錠（メサラジンとして2,250mg）を投与した二重盲検群間比較試験（投与期間48週間）において、本剤の寛解期の潰瘍性大腸炎に対する有用性が認められた。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で17.0%（17/100例）であった。主な副作用は、潰瘍性大腸炎4.0%（4/100例）、尿中NAG増加及び腹部膨満各2.0%（2/100例）であった¹⁶⁾。

   寛解期の潰瘍性大腸炎患者に対する効果（投与期間：48週間）

   投与群	血便の非発現率		再燃率a）
   	非発現率（%） ［95%信頼区間］	メサラジン群 との差 ［95%信頼区間］	再燃率（%） ［95%信頼区間］	メサラジン群 との差 ［95%信頼区間］
   本剤 （1日1回製剤） 2,400mg/日	84.8 ［76.2－91.3］ （84/99例）	6.8 ［-3.9－17.6］	13.1 ［7.2－21.4］ （13/99例）	-4.9 ［-14.9－5.2］
   メサラジン （1日3回製剤） 2,250mg/日	78.0 ［68.6－85.7］ （78/100例）	－	18.0 ［11.0－26.9］ （18/100例）	－
   a）投与期終了時の血便スコアが1以上、かつUC-DAIスコアが3以上になった症例を再燃と定義し、再燃となった症例数の割合として算出した。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相臨床試験（寛解期の潰瘍性大腸炎患者）

   *寛解期の潰瘍性大腸炎患者を対象として、本剤1200mg錠^注2)1日1回2錠（メサラジンとして2,400mg）を8週間投与した後、本剤600mg錠^注2)1日1回4錠（メサラジンとして2,400mg）を8週間投与した非盲検非対照試験を実施した。その結果、本剤1200mg錠投与時及び本剤600mg錠投与時いずれにおいても血便の非発現率^注3)は100%（23/23例）であり、薬剤切替え前後で血便の非発現率に変化はなかった。
   副作用発現頻度は、本剤1200mg錠投与時には0%（0/23例）、本剤600mg錠投与時には4.3%（1/23例、血尿のみ）であった¹⁷⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相臨床試験（17歳未満の活動期の潰瘍性大腸炎患者）

   *軽症～中等症の17歳未満の活動期の潰瘍性大腸炎患者（体重18kg以上90kg以下^注4)）を対象として、本剤^注5)を1日1回、体重に応じ下表のとおり投与した非盲検非対照試験（投与期間8週間）を実施した。主要評価項目である臨床的寛解率^注6)［95%信頼区間］（FAS）は、25.9%［11.1%－46.3%］（7/27例）であり、95%信頼区間の下限値が事前に規定した閾値10%を上回った。
   副作用発現頻度は、18.5%（5/27例）であった。副作用は、薬物不耐性及び残留製品存在各7.4%（2/27例）、便秘及び尿中NAG増加各3.7%（1/27例）であった。なお、体重18kg以上23kg以下の患者は2例組み入れられたが、いずれの患者も早期に試験を中止した¹⁸⁾。,

   体重に応じた投与量

   体重	投与量（mg/日）	製剤及び錠数
   18kg以上23kg以下a）	1,800	300mg錠を6錠
   23kg超35kg以下	2,400	600mg錠を4錠
   35kg超50kg以下	3,600	600mg錠を6錠
   50kg超90kg以下	4,800	1200mg錠を4錠
   a）小児の活動期における本剤の承認された用法及び用量は「通常、体重23kg超の小児にはメサラジンとして1日1回80mg/kgを食後経口投与するが、4,800mgを上限とし、患者の状態により適宜減量する。」である。

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相臨床試験（17歳未満の寛解期の潰瘍性大腸炎患者）

   *17歳未満の寛解期の潰瘍性大腸炎患者（体重18kg以上90kg以下^注7)）を対象として、本剤^注5)を1日1回、体重に応じ下表のとおり投与した非盲検非対照試験（投与期間48週間）を実施した。主要評価項目である血便の非発現率^注8)［95%信頼区間］（FAS）は、73.9%［51.6%－89.8%］（17/23例）であり、95%信頼区間の下限値が事前に規定した閾値50%を上回った。
   副作用発現頻度は、13.0%（3/23例）であった。副作用は、外耳炎、頭痛、耳不快感、咳嗽、口腔咽頭不快感、腹痛、便秘及び下痢各4.3%（1/23例）であった。なお、体重18kg以上23kg以下の患者の組入れはなかった¹⁹⁾。,

   体重に応じた投与量

   体重	投与量（mg/日）	製剤及び錠数
   18kg以上23kg以下a）	900	300mg錠を3錠
   23kg超35kg以下	1,200	600mg錠を2錠
   35kg超50kg以下	1,800	600mg錠を3錠
   50kg超90kg以下	2,400	1200mg錠を2錠
   a）小児の寛解期における本剤の承認された用法及び用量は「通常、体重23kg超の小児にはメサラジンとして1日1回40mg/kgを食後経口投与するが、2,400mgを上限とする。」である。

   注2) 600mg錠と1200mg錠の生物学的同等性を評価する試験は実施されていない。
   注3) 本剤1200mg錠又は本剤600mg錠が投与された期間に評価された全ての時点でのUC-DAIスコアの血便スコアが0の症例を血便の非発現と定義し、血便の非発現となった症例数の割合として算出した。
   注4) 小児の活動期における本剤の承認された用法及び用量は「通常、体重23kg超の小児にはメサラジンとして1日1回80mg/kgを食後経口投与するが、4,800mgを上限とし、患者の状態により適宜減量する。」である。
   注5) 未承認製剤（300mg錠）を含む。
   注6) 投与期終了時のUC-DAIスコアの血便スコアが0かつ排便回数スコアが0の症例を臨床的寛解と定義し、臨床的寛解となった症例数の割合として算出した。
   注7) 小児の寛解期における本剤の承認された用法及び用量は「通常、体重23kg超の小児にはメサラジンとして1日1回40mg/kgを食後経口投与するが、2,400mgを上限とする。」である。
   注8) 投与期48週までに評価された全ての時点でのUC-DAIスコアの血便スコアが0の症例を血便の非発現と定義し、血便の非発現となった症例数の割合として算出した。試験を途中で中止した場合は、中止した時点までに測定した血便スコアが0であれば血便の非発現とした。

メサラジンは、活性酸素種産生の抑制^{20),21),22),23),24)}、活性酸素種による組織/細胞傷害の抑制^25),26),27)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR-γ）活性化²⁸⁾、核内因子κB（NF-κB）活性化の抑制^29),30),31)、アラキドン酸代謝物産生の抑制^32),33)及びホスホリパーゼD活性化³⁴⁾を示し、これらの作用機序により有効性を示すと考えられている。

メサラジンは、カラゲニン誘発潰瘍性大腸炎モデル（モルモット）³⁵⁾、酢酸誘発潰瘍性大腸炎モデル（ラット）³⁶⁾及び2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸誘発潰瘍性大腸炎モデル（ラット）³⁷⁾において潰瘍発生率あるいは損傷スコアを低下させる。