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1. 9.1.1 尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 心疾患のある患者

   患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること。副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の拡張作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている。

3. 9.1.3 閉経前の骨粗鬆症患者

   ステロイド性骨粗鬆症以外の閉経前骨粗鬆症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない¹⁾。

定期的に腎機能検査を行うこと。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   外国の臨床薬理試験において、重度の腎機能障害患者では血中からのテリパラチドの消失に遅延が認められている。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   臨床試験では重度の肝機能障害患者は除外されている。

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与期間中は有効な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギでは妊娠によって毒性が強く発現するとともに胎児毒性（胚死亡）がみられ、マウスでは胎児の骨格変異又は異常のわずかな増加、ラットでは出生児の体重増加抑制及び自発運動量の低下が認められている。,

投与しないこと。本剤がヒト乳汁中へ移行するかどうかは不明である。

小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと。小児等を対象とした臨床試験は実施していないが、これらの患者では、一般に骨肉腫発生のリスクが高いと考えられている。

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（呼吸困難、血圧低下、発疹等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック（頻度不明）、意識消失（頻度不明）

   ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失があらわれることがあり、心停止、呼吸停止を来した症例も報告されている。異常が認められた場合には、適切な処置を行い、次回以降の投与中止を考慮すること。

1. 14.1.1 本剤は皮下注射のみに使用し、注射部位を腹部及び大腿部とし、広範に順序よく移動して注射すること。
2. 14.1.2 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をBDマイクロファインプラス及びナノパスニードルⅡで行っている。
3. 14.1.3 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替えるなどの処置方法を患者に十分指導すること。
4. 14.1.4 1本を複数の患者に使用しないこと。

雌雄のラットに皮下投与したがん原性試験において、テリパラチド（遺伝子組換え）の投与量及び投与期間に依存して骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加した。この作用は、ヒトに本剤20µgを投与した場合の2.4～48倍にあたる全身曝露量（AUC）において認められた。,,

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与（生物学的同等性試験）

     閉経前健康成人女性51例に、本剤とFORSTEO^Ⓡ（欧州で承認されたテリパラチド（遺伝子組換え）製剤）をクロスオーバー法により、それぞれ20µgを単回皮下投与したときの血漿中テリパラチド濃度を測定した。薬物動態パラメータ（C_max、AUC_0-t）の幾何平均比の両側94.12%信頼区間は、80.00～125.00%の範囲内であり、両剤の同等性が確認された³⁾（外国人データ）。

     

     　

     閉経前健康成人女性に本剤及びFORSTEO^Ⓡをそれぞれ20µg
     単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ（外国人データ）

     	Cmax （pg/mL）c）	AUC0-t （pg・hr/mL）c）	tmax （hr）d）	t1/2 （hr）e）
     本剤 （n=51）a）	82.4 （40.1）	91.8 （40.9）	0.334 （0.166、0.585）	0.701± 0.287
     FORSTEOⓇ （n=51）b）	89.2 （37.1）	99.0 （35.0）	0.417 （0.167、0.667）	0.757± 0.285
     n=解析対象例数 a）t1/2の解析対象は、kelが評価できなかった1例を除く50例 b）t1/2の解析対象は、kelが評価できなかった2例を除く49例 c）幾何平均値（幾何変動係数） d）中央値（最小値、最大値） e）算術平均値±標準偏差

• 〈フォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µg〉
  1. 16.1.2 単回投与

     日本人閉経後健康女性18例にテリパラチド10、20、40、60µgを単回皮下投与^注1)したときの血清中テリパラチド濃度は、投与0.25時間（t_maxの中央値）にピークに達した後、速やかに消失した。消失半減期は1時間未満であった⁴⁾。

     日本人閉経後健康女性にテリパラチド20µgを単回皮下投与したときの
     テリパラチドの薬物動態パラメータ

     AUC0-t （pg・hr/mL）a）	Cmax （pg/mL）a）	tmax （hr）b）	t1/2 （hr）c）
     222（53.0）	227（35.7）	0.25（0.25-0.75）	0.708（0.479-1.21）
     a）幾何平均値（CV%）：n=18 b）中央値（範囲）：n=18 c）幾何平均値（範囲）：n=17

     　

     外国人健康成人22例（男性11例、女性11例）にテリパラチド20µgを単回皮下投与したときのAUC_0-∞及びC_maxは、男性被験者でそれぞれ229pg・hr/mL及び112.7pg/mLであり、女性被験者ではそれぞれ281pg・hr/mL及び125.7pg/mLであった⁵⁾。

  2. 16.1.3 反復投与

     外国人閉経後健康女性24例にテリパラチド40µgを14日間1日1回反復皮下投与^注1)したとき、投与1日目（18例）及び14日目（16例）のC_maxはそれぞれ479pg/mL、438pg/mL、投与後2.5時間までのAUCはそれぞれ802pg・hr/mL、767pg・hr/mLであり、蓄積性は認められなかった⁶⁾。
     第Ⅱ相臨床試験でテリパラチド10、20又は40µgを投与^注1)された日本人閉経後骨粗鬆症患者94例から得た血清中テリパラチド濃度データを用いて、母集団薬物動態解析により薬物動態パラメータを推定した⁷⁾。テリパラチド20µgを皮下投与したときのAUC及びC_maxはそれぞれ373.7pg・hr/mL及び229.5pg/mLと推定された。体重はテリパラチドの薬物動態に有意な影響を及ぼすと推定され、体重が増加するに従いC_maxは低下すると予測された。

     日本人閉経後骨粗鬆症患者におけるテリパラチドの
     母集団薬物動態パラメータ

     パラメータ	母集団パラメータ推定値	個体間変動
     吸収速度定数 Ka（hr-1）	17.5	-
     見かけのクリアランスCL/F（L/hr）	54.3	28.9%
     見かけの分布容積V/F（L）	80.1	36.5%
     V/Fに対する体重の影響a）	1.62
     CL/FとV/Fの相互作用の項		0.0606
     残差変動（比例誤差）	25.9%
     a）V/F=80.1×（体重/47.4）1.62、47.4は解析対象患者における体重の中央値

     

• 〈フォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µg〉

  外国人健康成人22例（男性11例、女性11例）にテリパラチド20、40及び80µgを単回皮下投与^注1)、並びに17.54µgを単回静脈内投与^注1)したときの血清中テリパラチド濃度を用い、母集団薬物動態解析により推定したテリパラチドを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約95%であった⁵⁾。また、外国人骨粗鬆症患者360例（女性）及び251例（男性）を対象とした母集団薬物動態解析により投与部位による違いを検討した結果、腹部に皮下注射するときに比べ、大腿部に皮下注射したときにC_maxが約15～20%低下すると推定されたが、CL/Fに投与部位による有意な差は認められず、AUCに差はないと推測された^8),9)。

• 〈フォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µg〉
  1. 16.6.1 心不全の患者

     軽度及び中等度の心不全^注2)を有する外国人患者13例（男性5例、女性8例）にテリパラチド20µgを皮下投与したときのC_maxは118.9pg/mL、AUC_0-tは135.9pg・hr/mLであった¹⁰⁾。

  2. 16.6.2 腎機能障害患者

     外国人の軽度及び中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：31～75mL/min）12例（男性7例、女性5例）にテリパラチド40µgを単回皮下投与^注1)したときのC_maxは228.6pg/mL、AUC_0-tは326.6pg・hr/mL及びt_1/2は1.18hrであり、腎機能が正常な被験者（クレアチニンクリアランス：90mL/min以上）9例（男性5例、女性4例）のC_max（222.8pg/mL）、AUC_0-t（321.7pg・hr/mL）及びt_1/2（1.14hr）と同様であった。一方、重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30mL/min以下）5例（男性3例、女性2例）にテリパラチド40µgを単回皮下投与^注1)したときのC_maxは227.7pg/mL、AUC_0-tは555.8pg・hr/mL及びt_1/2は2.02hrであり、腎機能が正常な被験者と比べてAUC_0-t及びt_1/2はそれぞれ73%、77%増加した¹¹⁾。

     注1) 本剤の承認された用法及び用量は「テリパラチド（遺伝子組換え）［テリパラチド後続1］として1日1回20µg皮下投与」である。
     注2) ニューヨーク心臓協会（NYHA；New York Heart Association）心機能分類のクラス1～3

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者250例（うち男性9例）を対象とした、実薬対照評価者盲検比較試験において、本剤又はフォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µgそれぞれ20µg/日を52週間投与した結果、主要エンドポイントである投与期52週時の腰椎（L2～L4）骨密度変化率（平均値±標準偏差）は、本剤及びフォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µg投与群で、8.94±6.19%及び9.65±6.22%であり、群間差（調整済み）［両側95%信頼区間］は-0.65%［-2.17～0.87%］であった。この両側95%信頼区間は、同等性許容域±2.8%の範囲内に含まれており、両剤の有効性の同等性が確認された。
     副作用発現頻度（臨床検査値異常を含む）は、本剤投与群で47.2%（59/125例）、フォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µg投与群で45.6%（57/125例）であった。本剤投与群の主な副作用は、注射部位紅斑10.4%（13/125例）、注射部位内出血8.8%（11/125例）、悪心7.2%（9/125例）、血中尿酸上昇6.4%（8/125例）、ALP上昇5.6%（7/125例）、頭痛5.6%（7/125例）、注射部位出血3.2%（4/125例）であった¹²⁾。

• 〈フォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µg〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（GHDB試験）

     骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者203例（うち男性9例）を対象とした、プラセボ対照二重盲検比較試験において、プラセボ又はテリパラチド20µg/日を12ヵ月間（52週間）投与した結果、最終観察時におけるプラセボ群及びテリパラチド20µg群の腰椎（L2-L4）骨密度平均変化率はそれぞれ0.04%及び9.82%であり、プラセボ群と比較して統計学的に有意であった（p＜0.001、2標本t検定）¹³⁾。テリパラチド20µg群においては24ヵ月まで投与を継続し、腰椎（L2-L4）骨密度平均変化率は12ヵ月（52週）時点の10.04%から、18ヵ月（76週）時点では11.93%、24ヵ月（104週）時点では13.42%となった。
     安全性評価対象であるテリパラチド20µg群136例中23例（16.9%）に副作用が認められた。主な副作用は血中ALP増加5例（3.7%）、血中尿酸増加3例（2.2%）、高尿酸血症3例（2.2%）であった。

  2. 17.1.3 外国第Ⅲ相試験（GHAC試験）

     骨折の危険性の高い閉経後骨粗鬆症女性1,637例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、プラセボ、テリパラチド20µg/日又はテリパラチド40µg/日を19ヵ月間（中央値）投与した。その結果、主要評価項目である新規椎体骨折の最終観察時における骨折発生割合はプラセボ群14.3%及びテリパラチド20µg群5.0%で、テリパラチド20µg群はプラセボ群と比較して統計学的に有意であった。更に、他の骨折に関して、2個以上の新規椎体骨折、新規非椎体骨折及び新規非外傷性非椎体骨折の最終観察時における骨折の発生状況を下表に示す。
     最終観察時におけるプラセボ群及びテリパラチド20µg群の腰椎（L1-L4）骨密度平均変化率はそれぞれ1.13%及び9.70%であり、プラセボ群と比較して統計学的に有意であった（p＜0.001、分散分析モデルにおける2群比較）¹⁴⁾。12ヵ月時点のテリパラチド20µg群の腰椎（L1-L4）骨密度平均変化率は8.26%、18ヵ月時点では10.31%であった。

     	プラセボ群	テリパラチド 20µg群	相対リスク （95%信頼区間）	相対リスク 減少率
     新規椎体骨折	14.3% （64/448a））	5.0% （22/444a）） p＜0.001b）	0.347 （0.218, 0.553）	65%
     2個以上の 新規椎体骨折	4.9% （22/448a））	1.1% （5/444a）） p＝0.001b）	0.229 （0.088, 0.600）	77%
     新規非椎体骨折	9.7% （53/544）	6.3% （34/541） p＝0.036b）	0.645 （0.426, 0.976）	35%
     新規非外傷性 非椎体骨折c）	5.5% （30/544）	2.6% （14/541） p＝0.015b）	0.469 （0.252, 0.875）	53%
     a）ベースライン及び最終観察時のX線画像が評価可能であった症例 b）プラセボ群との比較、Pearson's chi-square test c）非外傷性骨折の定義：健康人では通常は骨折を起こさない軽微な外力によって発生した骨折

     　

     安全性評価対象であるテリパラチド20µg群541例中、主な副作用は悪心26例（4.8%）、浮動性めまい18例（3.3%）、関節痛17例（3.1%）、四肢痛15例（2.8%）、頭痛12例（2.2%）であった。

テリパラチドは内因性のヒト副甲状腺ホルモンのN末端フラグメントであり、34個のアミノ酸で構成されている。1日1回の投与頻度で間欠的に投与すると、主として以下の作用により、骨梁並びに皮質骨の内膜及び外膜面において骨芽細胞機能が活性化され、破骨細胞機能を上回るため、骨新生が誘発される^15),16)。

• 前駆細胞から骨芽細胞への分化を促進する。
• 骨芽細胞のアポトーシスを抑制する。

一方、テリパラチドを持続的に皮下投与すると、骨吸収が骨形成を上回るため、結果として骨量減少が生じる。

• 〈本剤〉

本剤のヒト副甲状腺ホルモン受容体に対する結合活性はFORSTEO^Ⓡ（欧州で承認されたテリパラチド（遺伝子組換え）製剤）と同程度であった¹⁷⁾（in vitro）。

本剤はラット骨肉腫細胞株UMR-106及びヒト骨肉腫細胞株Saos-2において細胞内のcAMP産生を促進し、その促進活性はFORSTEO^Ⓡ（欧州で承認されたテリパラチド（遺伝子組換え）製剤）と同程度であった¹⁷⁾（in vitro）。

本剤は反復投与（皮下）することにより、卵巣摘出雌ラットにおいて大腿骨遠位部骨幹端（全骨及び海綿骨）の骨密度の低下を改善し、その程度はフォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µgと同様であった¹⁸⁾。

• 〈フォルテオ^Ⓡ皮下注キット600µg〉

卵巣切除雌ラットにテリパラチド8又は40µg/kg/日を6ヵ月間あるいは1年間反復皮下投与した結果、海綿骨が豊富な部位（腰椎骨等）で骨量及び骨強度が顕著に増加した¹⁹⁾。また、皮質骨でも骨量及び骨強度が増加した。卵巣切除雌サルにテリパラチドを18ヵ月間反復皮下投与した結果、1又は5µg/kg/日で海綿骨の骨形成が亢進し、海綿骨が豊富な椎骨及び大腿骨頸部で骨量の増加、骨構造の改善又は骨強度の増強が認められた。また、皮質骨では5µg/kg/日で骨形成が亢進し、皮質骨面積が増加していた²⁰⁾。

卵巣切除雌ラットにテリパラチド8又は40µg/kg/日を6ヵ月間反復皮下投与した結果、海綿骨の結合性あるいは骨質に関連するパラメータに改善が認められた¹⁹⁾。