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1. 9.1.1 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

2. 9.1.2 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

3. 9.1.3 心疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウムや体液の貯留、高カルシウム血症により症状が増悪するおそれがある。

4. 9.1.4 てんかん患者

   体液貯留を起こし、てんかんが増悪するおそれがある。

5. 9.1.5 糖尿病患者

   十分管理を行いながら投与すること。糖尿病が増悪するとの報告がある。

6. 9.1.6 骨成長が終了していない可能性がある患者、思春期前の患者

   骨端の早期閉鎖、性的早熟をきたすおそれがある。

7. 9.1.7 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状が増悪するおそれがある。

8. 9.1.8 術前又は長期臥床状態の患者

   血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。

9. 9.1.9 全身性エリテマトーデスの患者

   症状が増悪するおそれがある。

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウムや体液の貯留、高カルシウム血症により症状が増悪するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   代謝能の低下により、本剤の作用が増強することがある。

1. 9.5.1 **妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠直後のラットにエストリオールを経口投与したところ、着床障害が認められた¹⁾。
2. 9.5.2 **卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後、腟上皮及び子宮内膜の癌性変性を示唆する結果が報告されている^2),3)。また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後、腟上皮の癌性変性を認めたとの報告がある⁴⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 血栓症（頻度不明）

   長期連用により、血栓症が起こることが報告されている。,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

生理的月経の発現に障害を及ぼすような投与を避けること。

1. 15.1.1 ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性

   卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1～5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている⁵⁾。

2. 15.1.2 HRTと乳癌の危険性
   1. (1) 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Women's Health Initiative（WHI）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある⁶⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある^7),8)。
   2. (2) 英国における疫学調査（Million Women Study（MWS））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある⁹⁾。
3. 15.1.3 HRTと冠動脈性心疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある¹⁰⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある⁷⁾。

4. 15.1.4 HRTと脳卒中の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある¹¹⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある^7),12)。

5. 15.1.5 HRTと認知症の危険性

   米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（WHI Memory Study（WHIMS））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある¹³⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある¹⁴⁾。

6. 15.1.6 HRTと卵巣癌の危険性
   1. (1) 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている^15),16),17)。
   2. (2) 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある¹⁸⁾。
7. 15.1.7 HRTと胆嚢疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある¹⁹⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある¹⁹⁾。

子宮癌あるいは子宮筋腫のため子宮全剔術を行った女性に、術後1～2週間後に本剤1mgを1日3錠、1週間連日経口投与^注2)したところ、全例に尿中エストリオール値の著しい上昇が認められた²⁰⁾。

• 〈更年期障害〉
  1. 17.1.1 国内一般臨床試験

     更年期障害患者並びに術後卵巣機能欠落症26例に対して、本剤1mgを1回2錠1日1回20日間単独投与した結果、19例に症状の改善を認め、Maturation indexも大多数例が改善された。また、投与中、投与後を通じて2例の軽度悪心を除いて特記すべき副作用は認めなかった²¹⁾。

• 〈腟炎〉
  1. 17.1.2 国内二重盲検プラセボ対照比較試験

     老人性腟炎又は単純性腟炎を対象として本剤1mg又はプラセボを1日2回14日間投与した結果、本剤の有効率78%（29/37例）に対してプラセボ群の有効率55%（21/38例）であり、5%以下の危険率で有意な差を認めた。他覚所見では腟壁発赤と帯下の性状で、自覚症状では帯下感で、本剤の効果がプラセボより優れており有意な差を認めた。
     副作用はプラセボ投与群で2例の子宮出血と1例の胃腸障害を認めたが、本剤投与群では副作用を認めなかった²²⁾。

• 〈子宮腟部びらん〉
  1. 17.1.3 国内一般臨床試験

     エストリオール投与により、子宮腟部びらん患者のびらん面は治癒又は縮小し、臨床症状も改善される²³⁾。

• 〈老人性骨粗鬆症〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     骨X線像によりSinghの分類で4以下、又は伊丹の分類で2以上と診断された60～85歳の骨粗鬆症患者68例を対象として、本剤1mg又はプラセボを1日2回、4週間連続投与後1週間休薬を1クールとして連続9クール（45週間）投与した。骨塩量変化率は、プラセボ群で1.93%の減少に対し、本剤群では2.60%の増加で、本剤群が有意に優れていた（p＜0.05）。自覚症状（自発痛、運動痛及び腰部こわばり感）に対するアナログスケール上の平均スコアは、症状が中等度の症例で本剤群54.4、プラセボ群33.0と本剤群が有意に優れていた（p＜0.05）。
     副作用発現率はそれぞれ本剤群17.6%、プラセボ群8.9%であったが、両群間に有意差は認められなかった²⁴⁾。

エストリオールは、エストラジオールの代謝産物で、エストロゲン作用を示す²⁵⁾。

1. 18.2.1 子宮体部に対するエストリオールの作用はエストラジオールに比べてはるかに弱いのに対し²⁶⁾（ラット）、頸管粘液の分泌増加や子宮口開大等の作用は強く、エストラジオールが主として子宮体部に作用するのに対し、エストリオールは子宮頸部及び腟に選択的に作用する^27),28)（女性患者）。
2. 18.2.2 エストリオールはエストロゲンの分泌不足による腟の自浄作用の低下を回復させ、腟粘膜細胞の角化を促進し、炎症に対する腟抵抗を強める²⁹⁾。
3. 18.2.3 エストリオールは他のエストロゲンとともに少量用いると、相手のエストロゲン作用を抑制する“anti-estrogenic”作用を有する³⁰⁾（マウス）。

エストロゲンは性ステロイドの中で最も性中枢に対する調節作用が強く、血中のエストロゲンレベルが下がると性上位の間脳－下垂体が刺激され、卵巣からのエストロゲン分泌が促進される。逆に血中のエストロゲンレベルが上がると下垂体性のゴナドトロピン分泌がおさえられて中枢性の興奮が抑制される³¹⁾（ラット、マウス）。

加齢に伴い多発する骨粗鬆症の成因は骨形成と骨吸収のアンバランスによるものと考えられる。

1. 18.4.1 骨吸収抑制作用

   In vitro試験において、エストリオールは副甲状腺ホルモン（PTH）により惹起される骨カルシウムの放出及びクエン酸の蓄積を抑制する³²⁾。

2. 18.4.2 骨形成促進作用

   低カルシウム飼料により誘発した骨粗鬆症ラットにおいて、エストリオールは骨不溶性コラーゲンの架橋を正常化し、骨カルシウム量の減少を著明に抑制する³³⁾。
   また、卵巣摘出により人工的に作製した骨粗鬆症ウサギにエストリオールを投与すると、軟骨全層にカルシウム沈着が著明に認められる³⁴⁾。

3. 18.4.3 骨塩量増加作用

   骨粗鬆症患者の骨塩量をBone mineral analyzerにより測定すると、エストリオール投与により骨塩量は明らかに増加する³⁵⁾。