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1. 9.1.1 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状が増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 術前又は長期臥床状態の患者

   血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。

3. 9.1.3 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

4. 9.1.4 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

5. 9.1.5 前立腺肥大のある患者

   前立腺はアンドロゲン依存性であるため、症状が増悪することがある。

6. 9.1.6 心疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウムや体液の貯留により症状が増悪するおそれがある。

7. 9.1.7 癌の骨転移のある患者

   高カルシウム血症があらわれるおそれがある。

8. 9.1.8 てんかん患者

   体液貯留を起こし、てんかんが増悪するおそれがある。

9. 9.1.9 糖尿病患者

   十分管理を行いながら投与すること。糖尿病が増悪することがある。

10. 9.1.10 全身性エリテマトーデスの患者

    症状が増悪するおそれがある。

11. 9.1.11 耳硬化症の患者

    症状が増悪するおそれがある。

12. 9.1.12 多発性硬化症の患者

    症状が増悪するおそれがある。

13. 9.1.13 ポルフィリン症の患者

    症状が増悪するおそれがある。

14. 9.1.14 テタニーのある患者

    症状が増悪するおそれがある。

15. 9.1.15 高血圧症の患者

    症状が増悪するおそれがある。

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウムや体液の貯留により症状が増悪するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   代謝能の低下により、本剤の作用が増強することがある。

*投与中に妊娠することがあってはならないので、月経のある患者には、適切な非ホルモン法による避妊を行うよう注意すること。また投与中に、通常の間隔で月経が起こらない場合は、妊娠を考慮すべきであり、鑑別診断により状況が明らかになるまで、投与を中止すること。

1. 9.5.1 *妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。女性胎児の男性化を起こすことがある。,
2. 9.5.2 *卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後、腟上皮及び子宮内膜の癌性変性を示唆する結果が報告されている^1),2)。また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後、腟上皮の癌性変性を認めたとの報告がある³⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

骨成長が終了していない可能性がある患者、思春期前の患者には投与しないこと。骨端の早期閉鎖、性的早熟をきたすことがある。

アンドロゲン依存性腫瘍の潜在している可能性がある。また、一般に生理機能が低下しており、ナトリウムや体液の貯留、高カルシウム血症があらわれることがある。

1. 11.1.1 血栓症（頻度不明）

   卵胞ホルモン剤の長期連用により、血栓症が起こることが報告されている。,,

1. 14.1.1 筋肉内注射にのみ使用すること。
2. 14.1.2 筋肉内注射にあたっては組織・神経等への影響を避けるため、以下の点に注意すること。
   • 神経走行部位を避けること。
     注射針を刺入した時、神経に当たったと思われるような激痛を訴えた場合には直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。
   • 繰り返し注射する場合には、例えば左右交互に注射するなど、注射部位を変えること。
   • 注射器の内筒を軽くひき、血液の逆流がないことを確かめて注射すること。

1. 15.1.1 ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性

   卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1～5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている⁴⁾。

2. 15.1.2 HRTと乳癌の危険性
   1. (1) 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Women's Health Initiative（WHI）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある⁵⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある^6),7)。
   2. (2) 英国における疫学調査（Million Women Study（MWS））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある⁸⁾。
3. 15.1.3 HRTと冠動脈性心疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある⁹⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある⁶⁾。

4. 15.1.4 HRTと脳卒中の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある¹⁰⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある^6),11)。

5. 15.1.5 HRTと認知症の危険性

   米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（WHI Memory Study（WHIMS））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある¹²⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある¹³⁾。

6. 15.1.6 HRTと卵巣癌の危険性
   1. (1) 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている^14),15),16)。
   2. (2) 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある¹⁷⁾。
7. 15.1.7 HRTと胆嚢疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある¹⁸⁾。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある¹⁸⁾。

8. 15.1.8 タンパク同化・男性ホルモン剤を長期大量に投与された再生不良性貧血の患者等に肝腫瘍の発生が観察されたとの報告がある。

アンドロゲンに少量のエストロゲンを加えた製剤で、両ホルモンに共通する作用は相乗的に増強され、性ホルモン作用は拮抗する¹⁹⁾。

アンドロゲンとエストロゲンは下垂体前葉機能の抑制、タンパク同化や代謝機能の促進及び腟粘膜の増殖に対し協調的に作用するが、子宮粘膜に対しては拮抗的に作用する。従って、両者を一定の比率で混合すると下垂体前葉機能抑制作用及びタンパク同化作用は相乗的に増強される一方、アンドロゲンによる男性化作用やエストロゲンによる子宮内膜増殖作用は軽減される²⁰⁾。

更年期障害の治療にエストロゲンを用いることは、主として卵巣機能の低下を補う意味と間脳視床下部に存在する自律神経中枢の作用を抑制することにある^20),21)。また、アンドロゲン療法は間脳刺激作用、ゴナドトロピン分泌抑制作用、老年期におけるアンドロゲン優位の内分泌状態に早期に移行する作用、タンパク同化作用、精神発揚作用等によるものと考えられ²²⁾、両者併用により下垂体抑制作用は相乗的に増強され、末梢作用は相殺される²³⁾。

エストロゲンはカルシウム並びにリンの貯留をもたらすが、窒素の貯留はきたさないのに対し、アンドロゲンはカルシウム並びにリンのみならず窒素の貯留も認められる²⁴⁾。