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1. 9.1.1 子宮筋腫のある患者

   出血症状が増悪し、まれに大量出血を起こすおそれがある。

2. 9.1.2 うつ病又はうつ状態の患者並びにそれらの既往歴のある患者

   更年期障害様のうつ症状があらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 最大骨塩量に達していない患者

   本剤投与に際し、本剤投与による骨密度の減少の可能性や将来的な骨粗鬆症等の発症リスクを考慮した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、定期的に骨塩量検査を実施するなど患者の状態に十分注意し、治療上の有益性と骨密度減少のリスクを考慮した上で投与継続の可否を慎重に判断し、漫然と投与しないこと。12歳～18歳を対象とした海外臨床試験において、ジエノゲストを1日2mg^注2)、52週間投与後の骨密度変化率は-1.2%であった¹⁾。

   注2) 本剤の承認された用法及び用量は「1日1mgを2回に分け経口投与」である。

代謝能の低下により、本剤の作用が増強することがある。重度の肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）において、受胎阻害、胚死亡率の増加及び流産等が認められている。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な不正出血（頻度不明）、重度の貧血（頻度不明）

   本剤投与後に不正出血があらわれ、重度の貧血に至ることがある。出血量が多く持続日数が長い場合や一度に大量の出血が認められた場合には、必要に応じて血液検査を実施し、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、鉄剤の投与又は本剤の投与中止、輸血等の適切な処置を行うこと。,

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（呼吸困難、血管浮腫、蕁麻疹、そう痒感等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを絶食単回経口投与^注4)したときのジエノゲストの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、血漿中濃度は、投与後0.9～1.3時間で最高血漿中濃度に達した。C_max及びAUC_0-∞は用量に依存して増大し、半減期は6.65～7.66時間であった²⁾。

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2α （hr）	t1/2β （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   0.5mg	17.5±2.2	0.9±0.2	0.749±0.201	7.06±1.00	154.9±34.2
   1mg	34.7±3.1	1.3±0.6	0.772±0.364	6.65±1.49	320.4±56.7
   2mg	76.1±14.6	1.2±0.4	0.580±0.209	7.66±1.22	695.1±114.2
   （Mean±S.D.,n=6）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを1日2回12時間毎に11回（6日間）反復経口投与^注4)したところ、血漿中濃度は投与回数に従い徐々に上昇し、いずれの用量においても投与回数6回でほぼ定常状態に達した^3),4)。ジエノゲスト0.5mgを1日2回反復経口投与したときのジエノゲストの薬物動態パラメータは以下のとおりである³⁾。

   反復投与時（0.5mg×2回/日）の薬物動態パラメータ

   投与回数	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2β （hr）	AUCa） （ng・hr/mL）
   1回目	12.4±0.4	2.3±1.0	8.82±1.48	166.5±39.5
   11回目	22.3±4.9	2.3±0.5	9.97±3.21	187.4±47.2
   （Mean±S.D.,n=6） a）1回目のAUCは無限大時間まで外挿した値。11回目は投与12時間後までの値。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人女性にジエノゲスト0.5mg、1mg、2mgを単回経口投与^注4)したとき、摂食による吸収の遅延は認められるものの、吸収率及び消失速度には影響せず、食事の影響は少ないと考えられた^2),3),4)。

   絶食下及び非絶食下の薬物動態パラメータ（0.5mg）

   投与条件	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2β （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   絶食下	17.5±2.2	0.9±0.2	7.06±1.00	154.9±34.2
   非絶食下	12.4±0.4	2.3±1.0	8.82±1.48	166.5±39.5
   （Mean±S.D.,n=6）

2. 16.2.2 生物学的利用率

   健康成人男性20例にジエノゲスト2mgを絶食単回経口投与（錠剤）及び静脈内投与^注4)したとき、生物学的利用率は90.55%であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人女性6例にジエノゲスト0.5mgを絶食単回経口投与したときのみかけの分布容積（V_dβ/F）は、33.79Lであった²⁾。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   健康成人女性の血漿を用いたin vitro試験におけるジエノゲスト（100ng/mL）の蛋白結合率は94.5%であった⁶⁾。結合蛋白質は主にアルブミンと考えられた⁷⁾。

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果より、ジエノゲストの代謝には、主にCYP3A4が関与すると考えられた^8),9)。
また、健康成人女性6例にジエノゲスト2mgを1日2回、計11回（6日間）反復経口投与^注4)したときの定常状態におけるC_maxの368倍の濃度（100µmol/L）においても、ジエノゲストはCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4活性をほとんど阻害しなかった^10),11)。

健康成人女性6例にジエノゲスト2mgを絶食単回経口投与^注4)した場合、尿中に未変化体は検出されず、尿中の代謝物として主に水酸化体及びグルクロン酸抱合体が排泄された²⁾。

1. 16.7.1 クラリスロマイシン

   健康成人女性10例にクラリスロマイシン200mgを1日2回、3日間経口投与し、翌日、ジエノゲスト1mg^注4)とクラリスロマイシン200mgを1回併用したとき、ジエノゲストのC_max及びAUC_0-∞はジエノゲスト1mg単独投与時に比し、それぞれ1.20倍、1.86倍に上昇した¹²⁾。

   注4) 本剤の承認された用法及び用量は「1日1mgを2回に分け経口投与」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   月経困難症患者94例（平均32.8歳、21～47歳）を対象としたランダム化プラセボ対照二重盲検比較試験（本剤1mg/日、12週間投与）では、「子宮体部の最大径が10cm以上又は子宮筋層最大厚4cm以上の患者」及び「ヘモグロビン値8.0g/dL未満の患者」を除外し、「ヘモグロビン値8.0g/dL以上11.0g/dL未満の患者」は本剤投与前に貧血に対する治療を実施し、ヘモグロビン値11.0g/dL以上に改善した症例のみを登録した。
   有効性の評価には、疼痛の程度及び鎮痛剤の使用状況を指標とした月経困難症スコア¹³⁾を用いた。その結果、「投与12週時の月経困難症スコアのベースラインからの変化量（LOCF）」において、本剤1mg/日群のプラセボ群に対する優越性が示された。
   副作用発現頻度は、93.6%（44/47例）であった。主な副作用は、不正出血93.6%（44/47例）であった¹⁴⁾。

   月経困難症スコア¹³⁾

   項目	程度	内容	スコア
   疼痛の程度	なし	痛みなし	0
   	軽度	仕事（学業・家事）に若干の支障あり	1
   	中等度	横になって休憩したくなるほど仕事（学業・家事）への支障をきたす	2
   	重度	1日以上寝込み、仕事（学業・家事）ができない	3
   鎮痛剤の使用状況	なし	なし	0
   	軽度	調査期間中の最も程度の重い疼痛の発現期間中に鎮痛剤を1日使用した	1
   	中等度	調査期間中の最も程度の重い疼痛の発現期間中に鎮痛剤を2日使用した	2
   	重度	調査期間中の最も程度の重い疼痛の発現期間中に鎮痛剤を3日以上使用した	3

   投与12週時の月経困難症スコアのベースラインからの変化量
   （FAS：LOCF）

   	プラセボ群（47例）	本剤1mg/日群（47例）
   ベースラインa）	4.6±1.1	4.3±1.0
   投与12週時a）	3.6±1.7	1.0±1.5
   変化量a）	-1.0±1.8	-3.3±1.6
   変化量b,c）	-1.0［-1.4, -0.5］	-3.4［-3.8, -2.9］
   変化量のプラセボ群との差b,c）	-2.4［-3.1, -1.8］
   p値c）	＜0.001
   a）平均値±標準偏差 b）調整済み平均値［両側95%信頼区間］ c）投与群及び診断分類（機能性月経困難症、器質性月経困難症）を説明変数、投与前の月経困難症スコアを共変量とした共分散分析

ジエノゲストはプロゲステロン受容体に対する選択的なアゴニスト作用を示し、卵巣機能抑制及び子宮内膜細胞の増殖抑制により月経困難症に対する有効性を示すと考えられる。

1. 18.2.1 受容体アゴニスト活性

   ヒトステロイドホルモン受容体遺伝子を導入した細胞を用いたin vitro試験で、プロゲステロン受容体に対する選択的なアゴニスト活性を示した^{15),16),17),18)}。

2. 18.2.2 プロゲステロン作用

   ラット及びウサギを用いたin vivo試験において、子宮に対してプロゲステロン作用を示した^19),20),21)。一方、アンドロゲン作用²²⁾、グルココルチコイド作用²³⁾及びミネラルコルチコイド作用²⁴⁾は示さなかった。

1. 18.3.1 健康成人女性

   健康成人女性にジエノゲスト1日2mgを2回に分け21日間経口投与^注5)したとき、通常の月経周期にみられる血清中エストラジオール及びプロゲステロン濃度の上昇の抑制、血清中LH及びFSH濃度の一過性の上昇の消失が認められた²⁵⁾。

2. 18.3.2 月経困難症患者

   月経困難症患者にジエノゲスト1日0.5～2mg又はプラセボを2回に分け12週間経口投与^注5)した。1mg/日群における投与3週時の血清中プロゲステロン濃度は、プラセボ群に比し有意に低下し（Wilcoxon 2標本検定、p＜0.05）、1日1mg投与時の排卵抑制作用が示唆された²⁶⁾。

ヒト子宮内膜間質細胞を用いたin vitro試験で、細胞増殖の抑制が認められた²⁷⁾。