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1. 9.1.1 出血している患者

   血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の血液凝固障害（汎発性血管内血液凝固症候群（DIC）を除く）、月経期間中、手術時、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産褥婦、頭蓋内出血の疑いのある患者等には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。出血を助長することがあり、ときには致命的になるおそれがある。

2. 9.1.2 出血する可能性のある患者

   内臓腫瘍、消化管の憩室炎、大腸炎、亜急性細菌性心内膜炎、重症高血圧症、重症糖尿病の患者等には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。血管や内臓の障害箇所に出血が起こるおそれがある。

3. 9.1.3 中枢神経系の手術又は外傷後日の浅い患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。出血を助長することがあり、ときには致命的になるおそれがある。

4. 9.1.4 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。

5. 9.1.5 ヘパリン起因性血小板減少症（HIT：heparin-induced thrombocytopenia）の既往歴のある患者

   *治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。投与が必要な場合は、本剤投与後は血小板数を測定すること。HITがあらわれることがある。,,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。排泄が障害され、本剤の作用が持続するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。凝固因子やアンチトロンビンⅢの産生が低下していることがあるので、本剤の作用が変動（増強又は減弱）するおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
2. 9.5.2 自己注射を行う場合は適切な指導のもと慎重に投与すること。ヘパリン自己注射を行った血栓性素因を持つ妊婦317例を対象とした後ろ向き調査において、AST・ALT上昇13.2%、注射部位そう痒感10.1%、注射部位腫脹3.8%、刺入部位以外の出血1.3%、刺入部位出血0.3%、骨量減少0.3%が認められたことが報告されている¹⁾。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

出血の危険性が高まるおそれがある。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、意識低下、呼吸困難、チアノーゼ、蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 出血（頻度不明）

   脳出血、消化管出血、肺出血、硬膜外血腫、後腹膜血腫、腹腔内出血、術後出血、刺入部出血等、重篤な出血があらわれることがある。,,,,

3. 11.1.3 血小板減少（頻度不明）、HIT等に伴う血小板減少・血栓症（頻度不明）

   著明な血小板減少があらわれることがある。HITはヘパリン-血小板第4因子複合体に対する自己抗体（HIT抗体）の出現による免疫学的機序を介した病態であり、著明な血小板減少と脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等の血栓症やシャント閉塞、回路内閉塞等を伴う。また、投与終了数週間後に、HITが遅延して発現したとの報告もある。血小板数の著明な減少や血栓症を疑わせる異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

1. 14.1.1 静脈内及び筋肉内に注射しないこと。
2. 14.1.2 ブリスター包装は使用時まで開封しないこと。使用に際しては、開封口からゆっくり開けること。
3. 14.1.3 シリンジが破損するおそれがあるため、強い衝撃を避けること。
4. 14.1.4 ブリスター包装から取り出す際、プランジャーを持って無理に引き出さないこと。（薬液漏出防止）
5. 14.1.5 薬液が漏れている場合や、薬液に混濁や浮遊物等の異常が認められる場合は、使用しないこと。
6. 14.1.6 シリンジに破損等の異常が認められる場合は、使用しないこと。
7. 14.1.7 キャップを外した後、シリンジ先端に触れないこと。
8. 14.1.8 開封後の使用は1回限りとし、使用後の残液は容器とともに速やかに廃棄すること。
9. 14.1.9 シリンジの再滅菌・再使用はしないこと。
10. 14.1.10 注射針との接続の際、誤刺に注意し、しっかりと固定すること。
11. 14.1.11 注入前後ともに、もとのガスケット位置よりプランジャーを引かないこと。

1. 15.1.1 コレステロール結晶塞栓症（CCE）は、大動脈内に存在する粥状硬化巣が崩壊・流失し、微細なコレステロール結晶が全身臓器の塞栓を起こすことによって発症するとされており、その主な原因は血管内カテーテル操作であるとされているが、ヘパリン等の抗凝固療法が誘因となり発症することも報告されている。
2. 15.1.2 HIT発現時に出現するHIT抗体は100日程度で消失～低下するとの報告がある。,,

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   ヘパリンカルシウム皮下注5千単位/0.2mLシリンジ「モチダ」とヘパリンCa皮下注2万単位/0.8mL「サワイ」を、クロスオーバー法によりそれぞれ0.2mL（ヘパリンカルシウムとして5,000単位）健康成人男性に単回皮下投与して血漿中抗Xa活性を測定し、得られた薬物動態パラメータ（A_max、AUAC_24hr）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

   	投与量	Amax （mU/mL）	AUAC24hr （mU・hr/mL）	tmax （hr）
   ヘパリンカルシウム皮下注 5千単位/0.2mL シリンジ「モチダ」	5,000単位/ 0.2mL	121.2±84.1 （n＝24）	671.50±606.67 （n＝24）	2.7±0.5 （n＝21）
   ヘパリンCa皮下注 2万単位/0.8mL「サワイ」	5,000単位/ 0.2mL	131.1±81.4 （n＝24）	728.54±504.47 （n＝24）	2.9±0.5 （n＝22）
   （Mean±S.D.） Amax：最高血漿中抗Xa活性 AUAC24hr：投与開始から24時間後までの血漿中抗Xa活性時間曲線下面積 tmax：最高血漿中抗Xa活性到達時間

   

   血漿中抗Xa活性並びにA_max、AUAC_24hr等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

血液凝固系には第Ⅰから第ⅩⅢまでの血液凝固因子やプレカリクレイン、高分子キニノーゲンなどが働いているが、多くの因子がこれらを調節している。これらの調節因子のうち、アンチトロンビンⅢ（ATⅢ）がヘパリンにより活性化され、トロンビンをはじめ第Ⅸa～Ⅻa因子及びカリクレインを阻害することによって、血液凝固を抑制する³⁾。

正常状態及びellagic acidによる実験的な過凝固状態のラットにヘパリンを投与した後、下大静脈にプラチナ線を挿入し、実験的血栓を作成して、その血栓量を測定した。両状態において、ヘパリン投与群は非投与群に比較して生成された血栓量は有意に少なかった⁴⁾。