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1. 9.1.1 出血している患者

   血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の血液凝固障害（汎発性血管内血液凝固症候群（DIC）を除く）、月経期間中、手術時、消化管潰瘍、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産褥婦、頭蓋内出血の疑いのある患者等には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。出血を助長することがあり、ときには致命的になるおそれがある。

2. 9.1.2 出血する可能性のある患者

   内臓腫瘍、消化管の憩室炎、大腸炎、亜急性細菌性心内膜炎、重症高血圧症、重症糖尿病の患者等には、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。血管や内臓の障害箇所に出血が起こるおそれがある。

3. 9.1.3 中枢神経系の手術又は外傷後日の浅い患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。出血を助長することがあり、ときには致命的になるおそれがある。

4. 9.1.4 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。

5. 9.1.5 ヘパリン起因性血小板減少症（HIT：heparin-induced thrombocytopenia）の既往歴のある患者

   *治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。投与が必要な場合は、本剤投与後は血小板数を測定すること。HITがあらわれることがある。,,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。排泄が障害され、本剤の作用が持続するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。凝固因子やアンチトロンビンⅢの産生が低下していることがあるので、本剤の作用が変動（増強又は減弱）するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 9.7.1 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児に使用する場合には十分注意すること。外国において、ベンジルアルコールの静脈内大量投与（99～234mg/kg）により、中毒症状（あえぎ呼吸、アシドーシス、痙攣等）が低出生体重児に発現したとの報告がある。本剤は添加剤としてベンジルアルコールを含有している。

出血の危険性が高まるおそれがある。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、意識低下、呼吸困難、チアノーゼ、蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 出血（頻度不明）

   脳出血、消化管出血、肺出血、硬膜外血腫、後腹膜血腫、腹腔内出血、術後出血、刺入部出血等、重篤な出血があらわれることがある。,,,,

3. 11.1.3 血小板減少（頻度不明）、HIT等に伴う血小板減少・血栓症（頻度不明）

   著明な血小板減少があらわれることがある。HITはヘパリン-血小板第4因子複合体に対する自己抗体（HIT抗体）の出現による免疫学的機序を介した病態であり、著明な血小板減少と脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等の血栓症やシャント閉塞、回路内閉塞等を伴う。また、投与終了数週間後に、HITが遅延して発現したとの報告もある。血小板数の著明な減少や血栓症を疑わせる異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。

1. 15.1.1 コレステロール結晶塞栓症（CCE）は、大動脈内に存在する粥状硬化巣が崩壊・流失し、微細なコレステロール結晶が全身臓器の塞栓を起こすことによって発症するとされており、その主な原因は血管内カテーテル操作であるとされているが、ヘパリン等の抗凝固療法が誘因となり発症することも報告されている。
2. 15.1.2 HIT発現時に出現するHIT抗体は100日程度で消失～低下するとの報告がある。,,

1. 16.1.1 静注

   健康成人6名にヘパリンナトリウム注射液5,000単位を静注し、その血中濃度の時間的推移を合成基質S-2222を用いて測定するとき、急速にヘパリン濃度は上昇し、投与後10分より次第に減少して、投与後40分にはおよそ半減した¹⁾。

2. 16.1.2 点滴静注

   健康成人男子5名にヘパリンナトリウム注射液50単位/kgを5%ブドウ糖液250mLに溶解後、3時間かけて点滴静注し、経時的にヘパリン血中濃度推移を測定（合成基質S-2222法）した。投与終了時（投与開始3時間後）に最高（0.35±0.09単位/mL）に達し、投与終了後は急速に減少し、投与終了3時間後には消失した。また、100単位/kgについても同様の方法で検討するとき、同様の推移パターンを示し、2倍以上の血中濃度（0.85±0.21単位/mL）を示した²⁾。

イヌに、³⁵Sで標識したヘパリンを静注したとき、総投与量の15～55%が組織内に移行し、肝臓、皮膚、筋肉、腎臓などに広く分布していた³⁾。

イヌに、³⁵Sで標識したヘパリンを静注したとき、投与後3～4時間で40%が、投与後96時間で90%が尿中に排泄された³⁾。

血液凝固系には第Ⅰから第ⅩⅢまでの血液凝固因子やプレカリクレイン、高分子キニノーゲンなどが働いているが、多くの因子がこれらを調節している。これらの調節因子のうち、アンチトロンビンⅢ（ATⅢ）がヘパリンにより活性化され、トロンビンをはじめ第Ⅸa～Ⅻa因子及びカリクレインを阻害することによって、血液凝固を抑制する⁴⁾。

正常状態及びellagic acidによる実験的な過凝固状態のラットにヘパリンを投与した後、下大静脈にプラチナ線を挿入し、実験的血栓を作成して、その血栓量を測定した。両状態において、ヘパリン投与群は非投与群に比較して生成された血栓量は有意に少なかった⁵⁾。