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1. 9.1.1 感染症（SARS-CoV-2による肺炎の場合はSARS-CoV-2による肺炎を除く、その他の効能の場合は重篤な感染症は除く）を合併している患者又は感染症が疑われる患者
   • 〈効能共通〉

     感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。感染症が悪化するおそれがある。,,,,

   • 〈悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群、SARS-CoV-2による肺炎〉

     治療上の有益性と危険性を考慮し、治療方針を十分に検討すること。

2. 9.1.2 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。

3. 9.1.3 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない。,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること。,,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
4. 9.1.4 易感染性の状態にある患者

   投与を避けることが望ましい。なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として500/µL）は、投与を開始しないこと。日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。

5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。

6. 9.1.6 腸管憩室のある患者

7. 9.1.7 白血球減少、好中球減少、血小板減少のある患者

   白血球減少、好中球減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある。

8. 9.1.8 心疾患を合併している患者

   定期的に心電図検査を行いその変化に注意すること。臨床試験において心障害が認められている。,

トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。カニクイザルにおいて本薬は胎盤関門を通過することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本薬のヒト乳汁への移行は不明である。

• 〈SARS-CoV-2による肺炎を除く効能〉

  低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈SARS-CoV-2による肺炎〉

  小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック（0.1%）、アナフィラキシー（0.1%）

   血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、瘙痒感、潮紅等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

2. 11.1.2 感染症

   肺炎（3.3%）、帯状疱疹（2.0%）、感染性胃腸炎（0.7%）、蜂巣炎（1.4%）、感染性関節炎（0.5%）、敗血症（0.6%）、非結核性抗酸菌症（0.4%）、結核（0.1%）、ニューモシスチス肺炎（0.3%）等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどることがある。,,,,,,,

3. 11.1.3 間質性肺炎（0.5%）

   関節リウマチ患者では、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線、CT及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-D-グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 腸管穿孔（0.2%）

   本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状（腹痛、発熱等）が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 無顆粒球症（0.1%未満）、白血球減少（4.5%）、好中球減少（1.6%）、血小板減少（2.1%）

6. 11.1.6 心不全（0.2%）

   ,

7. 11.1.7 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。,,

1. 14.1.1 希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を与えないこと。本剤はポリソルベートを含有しているので、泡立ちやすい。
2. 14.1.2 用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、残液は廃棄すること。
3. 14.1.3 希釈方法

   本剤の各バイアル中のトシリズマブ濃度は20mg/mLである。患者の体重から換算した必要量を体重25kg以下の場合は50mL、25kgを超える場合は100～250mLの日局生理食塩液に加え、希釈する。

   ＜＜体重あたりの換算式＞＞

   抜き取り量（mL）＝体重（kg）×8（mg/kg）^注）／20（mg/mL）

   注）悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群患者で体重30kg未満の場合は12mg/kgとする。

1. 14.2.1 本剤は無菌・パイロジェンフリーのインラインフィルター（ポアサイズ1.2ミクロン以下）を用い独立したラインにて投与すること。
2. 14.2.2 他の注射剤、輸液等と混合しないこと。
3. 14.2.3 投与開始時は緩徐に点滴静注を行い、患者の状態を十分に観察し、異常がないことを確認後、点滴速度を速め1時間程度で投与する。

1. 15.1.1 本剤投与により抗トシリズマブ抗体が発現したとの報告がある（国内臨床試験・疾患別、関節リウマチ：601例中18例（3.0%）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎：19例中1例（5.3%）、全身型若年性特発性関節炎：128例中11例（8.6%）［以上、効能追加時］、キャッスルマン病：35例中1例（2.9%）［承認時］）。
2. 15.1.2 本邦において、本剤と抗リウマチ薬（DMARD）との併用療法における有効性及び安全性は確立していない。なお、海外の関節リウマチを対象とした臨床試験では、トランスアミナーゼ値上昇の発現頻度が本剤単剤療法時に比べてDMARD併用療法時で高かった。基準値の3倍を超えるALTあるいはAST上昇の発現頻度は、DMARD併用療法：本剤8mg/kg+DMARD群103/1582例（6.5%）、プラセボ+DMARD群18/1170例（1.5%）、単剤療法：本剤8mg/kg群6/288例（2.1%）、MTX単剤群14/284例（4.9%）で、これらの異常は一過性で肝炎や肝不全に伴うものではなかった。,,
3. 15.1.3 国内の臨床試験では2.9年（投与期間0.1～8.1年の中央値）まで、海外の関節リウマチを対象とした臨床試験では4.6年（投与期間0.0～5.8年の中央値）までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。
4. 15.1.4 関節リウマチを対象とした本剤の海外臨床試験において、本剤8mg/kg投与時の重篤な感染症の発現頻度が体重100kgを超える患者群で高い傾向が認められたため、海外における1回投与量の上限は800mgとされている。
5. 15.1.5 関節リウマチを対象とした海外臨床試験において、本剤との因果関係は不明であるが脱髄関連疾患が認められたとの報告がある。
6. 15.1.6 海外の関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験における悪性腫瘍の発現率は、本剤投与群では1.60/100人・年（95%信頼区間：1.04-2.37、投与期間の中央値：0.5年、被験者数：2,644例、延べ投与：1,560人・年）、比較対照薬投与群（メトトレキサートあるいはDMARD）では1.48/100人・年（95%信頼区間：0.74-2.65、投与期間の中央値：0.5年、被験者数：1,454例、延べ投与：743人・年）であった。二重盲検比較試験を含む海外長期継続投与試験における悪性腫瘍の発現率は、1.62/100人・年（投与期間の中央値：4.6年、被験者数：4,009人、延べ投与：14,994人・年）であった²⁾（外国人データ）。

1. 15.2.1 動物実験（マウス）において、gp130を介したシグナル伝達が心筋細胞の保護作用を有することが報告されている³⁾。gp130を介してシグナル伝達に関与するサイトカインは複数知られており、IL-6もその一つである。本薬はIL-6の作用を阻害することから、心臓への影響は否定できない。
2. 15.2.2 本薬はヒトとカニクイザルのIL-6レセプターに対しては中和活性を示すが、マウス及びラットのIL-6レセプターに対しては中和活性を示さない。このため、がん原性試験は実施されていない。
3. 15.2.3 ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、IL-6が肝薬物代謝酵素（CYPs）発現を抑制することが報告されていることから^4),5),6)、ヒト肝細胞にIL-6をトシリズマブ共存下で添加したところ、CYPsの発現に変化は認められなかった⁷⁾。また、炎症反応を有する患者では、IL-6の過剰産生によりCYPsの発現が抑制されているとの報告がある^8),9)。関節リウマチ患者を対象とした臨床試験において、本剤投与後にIL-6阻害に伴ってCYP3A4、CYP2C19及びCYP2D6発現量が増加することが示唆された。このことから、過剰のIL-6によって抑制されていたCYPsの発現が本剤投与により回復し、炎症反応の改善に伴って併用薬の効果が減弱する可能性は否定できない¹⁰⁾。

• 〈本剤〉
• 〈健康成人〉
  1. 16.1.1 単回投与

     健康成人を対象に、本剤又は先行バイオ医薬品^注1)4mg/kg^注2)を単回投与した（1時間点滴静注）。血清中トシリズマブ濃度推移を図1、薬物動態パラメータを表1に示した。本剤と先行バイオ医薬品を比較した際の薬物動態パラメータ（AUC_inf）の幾何最小二乗平均比の両側90%信頼区間は、80.00%～125.00%の範囲内であり、本剤と先行バイオ医薬品の薬物動態の同等性が確認された¹¹⁾。

     

     表1　健康成人における単回投与時の薬物動態パラメータ

     	AUCinf注3) （µg・hr/mL）	AUClast注3) （µg・hr/mL）	Cmax注3) （µg/mL）	Tmax注4) （hr）	t1/2注3) （hr）
     本剤	12400±1959 （n=58）	12400±2018 （n=63）	99.9±16.0 （n=63）	1.02 （1.00、7.23） （n=63）	37.6±7.6 （n=58）
     先行バイオ 医薬品注1)	12830±1970 （n=62）	12820±1958 （n=63）	99.9±16.8 （n=64）	1.52 （1.00、7.00） （n=64）	31.7±8.1 （n=62）

     注1) 欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤
     注2) 本剤の承認用量は、1回8mg/kg（ただし、体重30kg未満の悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群は1回12mg/kg）である。
     注3) 平均値±SD
     注4) 中央値（最小値、最大値）

• 〈アクテムラ^Ⓡ点滴静注用〉
• 〈健康成人〉
  1. 16.1.2 単回投与

     健康成人男性5例を対象に、0.15、0.50、1.0、2.0mg/kg^注2)を単回投与した（1時間点滴静注）。C_maxは投与量に比例して上昇したものの、投与量の増加に伴ってCL_totalは減少し、t_1/2及びMRTが延長したことから、トシリズマブの体内動態に非線形性が認められた¹²⁾。

     表2　単回投与時の薬物動態パラメータ

     投与量 （mg/kg）	Cmax （µg/mL）	AUClast （µg・hr/mL）	t1/2 （hr）	CLtotal （mL/hr/kg）	MRT （hr）	Vd,ss （mL/kg）
     0.15	2.4±0.6	11±6	17±16	3.8±2.3	25±22	63.4±16.6
     0.50	8.5±1.2	285±73	33±4	1.3±0.2	47±5	58.4±7.1
     1.0	19.5±2.7	1009±222	49±5	0.8±0.1	69±8	57.3±10.9
     2.0	37.6±8.8	2532±569	74±9	0.6±0.2	107±16	65.9±8.3
     （例数：4-5、平均値±SD）

• 〈関節リウマチ〉
  1. 16.1.3 単回投与

     関節リウマチ患者31例を対象に、8mg/kgを単回投与した（1時間点滴静注）。血清中トシリズマブ濃度を図2に示した。このときの薬物動態パラメータはAUC_last=19852±5749µg・hr/mL（幾何平均値±SD、以下同様）、t_1/2=133±25.7hr、CL_total=0.4±0.1mL/hr/kg及びV_d,ss=78.5±16.8mL/kgであった^13),14)。

     

  2. 16.1.4 反復投与
     1. (1) 第Ⅰ/Ⅱ相試験（用量相関性の検討）

        関節リウマチ患者15例（1群5例）を対象に、2、4あるいは8mg/kg^注2)を2週間隔にて投与した（2時間点滴静注）。CL_totalは投与量の増加にともなって減少し、t_1/2は延長したことから非線形性の体内動態が認められた¹⁵⁾。

        表3　関節リウマチ患者における反復投与時の薬物動態パラメータ

        投与 回数	投与量 （mg/kg）	C1hr （µg/mL）	AUClast （µg・hr/mL）	t1/2 （hr）	CLtotal （mL/hr）	MRT （hr）	Vd,ss （mL）
        1	2	43.6±10.1	3440±822	74±18	28.8±10.9	107±25	2921±576
        	4	49.0±12.6	4663±2185	97±50	50.6±33.2	138±68	5585±1441
        	8	82.5±32.4	10661±4070	160±34	30.5±11.9	227±46	6546±1852
        3	2	27.9±12.3	3014±1070	87±18	28.2±11.1	140±26	3839±1290
        	4	49.5±10.1	6035±3200	140±71	40.7±34.7	204±105	5421±1385
        	8	129.9±48.1	19939±8900	242±71	13.5±5.3	343±105	4355±1605
        （例数：4-5、平均値±SD）

     2. (2) 第Ⅲ相試験

        関節リウマチ患者157例を対象に、8mg/kgを4週間隔で13回投与した（1時間点滴静注）。血清中トシリズマブ濃度は初回投与以降上昇し、血清中トシリズマブ投与直前値は3回目投与4週間後（初回投与12週後、平均値±SD、以下同様）で9.8±7.5µg/mL、6回目投与4週間後（初回投与24週間後）で12.3±8.6µg/mLであり、初回投与20週後以降ほぼ一定の値で推移した^16),17)。

        

• 〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉
  1. 16.1.5 反復投与

     多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者19例（3-19歳、中央値12歳）を対象に、8mg/kgを4週間隔で3回投与した（点滴静注）。初回投与後の血清中トシリズマブ薬物動態パラメータを表4に示した^18),19)。

     表4　多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者における反復投与時の薬物動態パラメータ

     C1hr （µg/mL）	AUClast （µg・hr/mL）	t1/2 （hr）	CLtotal （mL/hr/kg）	MRT （hr）	Vd,ss （mL/kg）
     145±37.5	20700±7130	123±41.5	0.3±0.1	178±46	58.3±13.9
     （平均値±SD） （C1hr及びAUClast：n=19、その他のパラメータ：n=12）

• 〈全身型若年性特発性関節炎〉
  1. 16.1.6 反復投与

     全身型若年性特発性関節炎患者56例（2-19歳、中央値8歳）を対象に、8mg/kgを2週間隔で3回反復投与し（点滴静注）、その後有効性の認められた被験者を対象に6回（合計9回、初回投与後18週間）投与を行った。
     血清中トシリズマブ濃度推移は初回投与8週から14週の範囲で定常状態となったと考えられ、血清中トシリズマブ濃度（投与直前値）は57.4µg/mL（初回投与18週後、例数：13）であった^20),21)。
     低体重、低身長及び低年齢のいずれかの因子を有する患者において、血清中トシリズマブ濃度の消失速度が大きくなることがあった²²⁾。

• 〈キャッスルマン病〉
  1. 16.1.7 反復投与

     キャッスルマン病患者28例を対象に、8mg/kgを2週間隔で8回反復投与した（1時間点滴静注）。
     血清中トシリズマブ濃度は8回目投与直前値で36.6±17.5µg/mLであり、初回投与以降上昇していた。初回投与後6回目投与までt_1/2及びMRTは延長したが、投与6回目以降はほぼ一定の値を示した²³⁾。

     表5　キャッスルマン病患者における反復投与時の薬物動態パラメータ

     投与量 （mg/kg）	投与 回数	C1hr （µg/mL）	AUClast （µg・hr/mL）	t1/2 （hr）	CLtotal （mL/hr/kg）	MRT （hr）	Vd,ss （mL/kg）
     8	1	112.9±24.7	13092±3254	99.7±17.1	0.6±0.2	145±26.8	80.1±15.3
     	8	192.3±38.7	28423±7410	139±37.4	0.2±0.1	205±54.2	46.8±8.8
     （例数：26-28、平均値±SD）

• 〈悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群〉
  1. 16.1.8 反復投与

     キメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞輸注療法に伴うサイトカイン放出症候群43例（日本人1例）を対象に、体重30kg以上の場合は8mg/kg、30kg未満の場合は12mg/kgを投与した（1時間点滴静注）。
     初回投与時の血清中トシリズマブ濃度のC_maxは43.2～210µg/mL（日本人：122µg/mL）であった²⁴⁾。

• 〈SARS-CoV-2による肺炎〉
  1. 16.1.9 1回又は2回投与

     SARS-CoV-2による肺炎患者を対象に、標準治療併用下においてトシリズマブ8mg/kgを1-2回点滴静注した（1回投与につき1時間点滴静注）。血清中トシリズマブ薬物動態パラメータを表6に示した^25),26)。

     表6　SARS-CoV-2による肺炎患者における薬物動態パラメータ

     投与量	Cmax （µg/mL）	t1/2 （hr）	CLtotal （L/hr）
     8mg/kg 1回投与	160±27.1	140±59.6	0.0285±0.00833
     8mg/kg 2回投与	254±54.3	177±101	N.A.
     （平均値±SD、N.A.：算出せず） （1回投与：n=37-41、2回投与：n=6-7）

• 〈アクテムラ^Ⓡ点滴静注用〉

  健康成人男性5例を対象に、0.15、0.50、1.0、2.0mg/kg^注2)を1時間点滴静注したとき、いずれの投与量においてもトシリズマブは尿中に排泄されず、トシリズマブの主消失クリアランスは腎外クリアランスであることが示された¹²⁾。

• 〈本剤〉
• 〈関節リウマチ〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験（同等性試験）

     メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験を実施した。メトトレキサート併用下^注5)で本剤又は先行バイオ医薬品^注6)8mg/kg/4週を52週間投与した。成績は以下のとおりであった。
     主要評価項目に設定された初回治験薬投与後12週時のDAS28-ESR^#1のベースライン時からの変化量（最小二乗平均値）の群間差及びその95%信頼区間を下表に示す。95%信頼区間は事前に規定した同等性許容域の範囲（-0.6～0.6）内であり、両剤の有効性の同等性が確認された。

     #1 28関節における疼痛・圧痛関節数及び腫脹関節数、ESR（赤血球沈降速度）並びに被験者による疾患活動性の全般的評価を要素として算出した、関節リウマチの疾患活動性の評価スコア

     表1　初回投与12週後のDAS28-ESRのベースラインからの変化量

     	本剤	先行バイオ医薬品注6)	群間差注7) ［両側95%信頼区間］
     例数	182	185
     ベースライン注8)	6.19±0.87	6.09±0.89
     投与12週後注8)	2.48±1.16	2.63±1.16
     ベースラインからの 変化量注7)	-3.62	-3.41	-0.21 ［-0.43；0.02］

     注5) 6-16mg/週
     注6) 欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤
     注7) 最小二乗平均値
     注8) 平均値±SD

     副作用発現頻度は、本剤投与群で182例中100例（54.9%）であった。主な副作用は、白血球数減少17例（9.3%）、上咽頭炎12例（6.6%）、肝機能検査値上昇9例（4.9%）、肝酵素上昇、肝機能異常各8例（4.4%）、血小板数減少7例（3.8%）、肝機能検査異常、口内炎各6例（3.3%）であった²⁷⁾。

• 〈アクテムラ^Ⓡ点滴静注用〉
• 〈関節リウマチ〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

     メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート8mg/週+トシリズマブプラセボ（プラセボ群）及びメトトレキサートプラセボ+トシリズマブ8mg/kg/4週（トシリズマブ投与群）を24週間投与した二重盲検比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

     • 症状の緩和

       最終観察時のACR基準^#220%改善頻度は、プラセボ群25.0%に対し、トシリズマブ投与群で80.3%と有意に高かった（P＜0.001）。

       #2 アメリカリウマチ学会（ACR）の臨床的改善の評価基準

       表2　ACR基準20%改善頻度

       	プラセボ注9)	トシリズマブ	P値
       例数	64	61
       ACR20	25.0%	80.3%	＜0.001

       注9) メトトレキサート8mg/週投与

     • 日常生活動作（ADL）の改善

       投与前から最終観察時までの日常生活動作（ADL）の改善をMHAQスコア（活動制限と介護の必要性等を評価する指標）で評価した。MCID（minimum clinically important differences）として定義される0.22を超えて改善を示した症例は、プラセボ群34.4%に対し、トシリズマブ投与群で67.2%であり、トシリズマブ投与群で有意に多かった（P<0.001）^28),29)。
       副作用発現頻度は、61例中50例（82.0%）であった。主な副作用は、血中コレステロール増加22例（36.1%）、LDL増加17例（27.9%）、血中トリグリセリド増加10例（16.4%）、鼻咽頭炎7例（11.5%）、口内炎5例（8.2%）、LDH増加4例（6.6%）、HDL増加4例（6.6%）、高脂血症4例（6.6%）であった³⁰⁾。

  2. 17.1.3 国内第Ⅲ相無作為割付群間比較試験

     DMARDあるいは免疫抑制剤に効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ8mg/kg/4週投与又は既存治療（DMARDあるいは免疫抑制剤の治療）を52週間継続する無作為割付群間比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

     • 関節の構造的損傷の防止

       投与前から52週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア（Modified Sharp Score）で評価した結果を下表に示す。Totalスコアにおいて、既存治療で6.12悪化したのに対して、トシリズマブ投与群は2.34であり、有意に関節破壊の進行が抑制された（P＝0.001）³¹⁾。

       表3　投与52週後のModified Sharp法による各スコアの変化量

       	既存治療	トシリズマブ	P値
       例数	143	157
       骨びらん	3.21（1.0）	0.85（0.0）	＜0.001
       関節裂隙狭小化	2.91（1.0）	1.49（0.0）	0.024
       Total	6.12（2.5）	2.34（0.5）	0.001
       （　）内は中央値

       副作用発現頻度は、157例中139例（88.5%）であった。主な副作用は、血中コレステロール増加60例（38.2%）、鼻咽頭炎47例（29.9%）、LDL増加41例（26.1%）、血中トリグリセリド増加20例（12.7%）、ALT増加17例（10.8%）、AST増加14例（8.9%）、下痢11例（7.0%）、γ–GTP増加11例（7.0%）、好中球数減少10例（6.4%）、白血球数減少10例（6.4%）、発疹9例（5.7%）、爪囲炎9例（5.7%）であった¹⁷⁾。

• 〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者19例を対象に、トシリズマブ8mg/kgを4週間隔で3回投与した。最終観察時のJIA基準^#330%、50%、70%改善頻度はそれぞれ、94.7%、94.7%、57.9%であり、原疾患の著明な改善が認められた³²⁾。

     #3 Giannini等³³⁾により提唱された若年性特発性関節炎（JIA）に対する薬効評価であり標準的な評価基準

     副作用発現頻度は、19例中13例（68.4%）であった。副作用は、上気道感染5例（26.3%）、鼻咽頭炎4例（21.1%）、下痢2例（10.5%）、扁桃炎、上気道の炎症、口唇炎、悪心、口内炎、湿疹、発疹、蕁麻疹、尿中血陽性、リンパ球数減少がそれぞれ1例（5.3%）であった¹⁹⁾。

• 〈全身型若年性特発性関節炎〉
  1. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

     全身型若年性特発性関節炎患者56例を対象としてトシリズマブ8mg/kgを2週間隔で3回反復投与するオープン期間にて、JIA基準^#330%以上の改善を示し、かつCRPが0.5mg/dL未満に改善した解析対象患者43例を対象に、二重盲検比較試験にてトシリズマブ群20例あるいはプラセボ群23例として2週間隔で6回投与し、JIA基準30%以上の改善、かつCRPが1.5mg/dL未満の改善の維持率及び維持期間を比較した。その結果、トシリズマブ群の効果維持率は80.0%であり、プラセボ群（17.4%）に比べて有意に高かった（P＜0.001）。また、効果維持期間もトシリズマブ群の方がプラセボ群に比べて有意に長かった（P＜0.001）^34),35)。
     副作用発現頻度は、56例中53例（94.6%）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎15例（26.8%）、ALT増加13例（23.2%）、上気道感染が11例（19.6%）、AST増加8例（14.3%）、血中コレステロール増加8例（14.3%）、咽頭炎7例（12.5%）、胃腸炎6例（10.7%）、嘔吐6例（10.7%）、リンパ球数減少6例（10.7%）であった²¹⁾。

• 〈キャッスルマン病〉
  1. 17.1.6 国内第Ⅱ相試験
     1. (1) 第一段階

        キャッスルマン病患者7例を対象として同一患者内での漸増法にて2、4、8mg/kg^注10)と増量し（各用量ともに2週間隔にて3回反復投与）、各用量での有効性を検討した。その結果、CRP等の炎症マーカーは、2、4mg/kgでは各投与1週後で低下したものの2週後には再び上昇した症例もみられた。8mg/kgではほとんどの症例は投与期間を通じて低下傾向が持続した³⁶⁾。

        注10) キャッスルマン病の承認用量は、1回8mg/kgである。

     2. (2) 第二段階

        キャッスルマン病患者28例を対象として8mg/kgを2週間隔で8回反復投与した。その結果、炎症マーカー（CRP、フィブリノーゲン、ESR）、全身倦怠感（Visual Analog Scaleによる評価）、貧血状態（Hb）、低アルブミン血症等が、初回投与後より投与期間を通じて有意に改善した^37),38)。

        表4　有効性評価項目の推移（第二段階）

        項目	投与前	投与6週後	投与16週後
        CRP（mg/dL）	8.7±5.0	1.2±1.7**	0.9±2.0**
        フィブリノーゲン（mg/dL）	639±188	357±149**	317±139**
        ESR（mm/hr）	114±34	62±36**	48±40**
        全身倦怠感（0-100mm）	29.9±22.8	17.4±17.2*	17.7±16.5**
        Hb（g/dL）	9.2±2.3	11.6±1.9**	12.0±2.1**
        アルブミン（g/dL）	2.7±0.5	3.6±0.5**	3.7±0.5**
        *：p＜0.05、**：p＜0.01、対応のあるt検定（例数：24-28、平均値±SD）

     3. (3) 継続投与試験

        第一段階、第二段階において検討されたキャッスルマン病患者のうち33例を対象として、原則8mg/kgを2週間隔で長期継続投与（最長1568日）した結果、炎症マーカーをはじめとして治療効果が維持された³⁹⁾。
        なお、治療効果の維持が不十分であった7例では、投与間隔の短縮（最短1週間隔まで）により炎症マーカーの改善が認められた⁴⁰⁾。

        副作用発現頻度は、35例中33例（94.3%）であった^41),42)。

• 〈悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群〉
  1. 17.1.7 国際共同第Ⅱ相試験

     3歳（スクリーニング時）～21歳（初診時）の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病患者に対して、チサゲンレクルユーセルを投与する非盲検非対照試験を実施した。チサゲンレクルユーセルの輸注を受けた75例のうち、重症度が高いサイトカイン放出症候群（CRS）を発症した28例（日本人1例）に、体重30kg未満の患者にはトシリズマブ12mg/kg、体重30kg以上の患者にはトシリズマブ8mg/kg（最大800mgまで）を単剤又は副腎皮質ステロイド等との併用で投与し、症状の改善が認められない場合は、最大3回まで反復投与した。その結果、トシリズマブが投与された28例全例（100.0%）が回復した。トシリズマブ投与からCRS回復判断時点までの期間の中央値［95%信頼区間（CI）］は、5.0（4.0、7.0）日（最小値～最大値：2～29日）であった。CRSの回復は、24時間以上平熱が持続し、昇圧薬服用の必要がないと判断した期間が24時間以上持続した時点と定義した。
     28例におけるトシリズマブ投与日以降に認められた主な有害事象は、CRS^#422例（78.6%）、発熱、AST増加、好中球数減少、低カリウム血症各8例（28.6%）、ALT増加、急性腎障害、低酸素症、高血圧各7例（25.0%）、貧血、腹痛、嘔吐、血中ビリルビン増加、白血球数減少、高血糖、低カルシウム血症、頭痛、低血圧各6例（21.4%）等であった^43),44)。

  2. 17.1.8 国際共同第Ⅱ相試験

     18歳以上の再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫成人患者に対して、チサゲンレクルユーセルを投与する非盲検非対照試験を実施した。チサゲンレクルユーセルの輸注を受けた111例のうち、重症度が高いCRSを発症した16例にトシリズマブ8mg/kg（最大800mgまで）^#5を単剤又は副腎皮質ステロイド等との併用で投与し、症状の改善が認められない場合は、最大2回まで反復投与した。その結果、トシリズマブが投与された16例のうち、15例（93.8%）が回復、1例が疾患進行による死亡のための評価打ち切りであった。トシリズマブ投与からCRS回復判断時点までの期間の中央値（95%CI）は、6.0（3.0、7.0）日（最小値～最大値：2～14日）であった。
     16例におけるトシリズマブ投与日以降に認められた主な有害事象は、CRS^#4、低血圧各9例（56.3%）、血小板数減少8例（50.0%）、急性腎障害、貧血各6例（37.5%）、下痢、白血球数減少各5例（31.3%）、血中クレアチニン増加、高血糖、低リン酸血症、全身性浮腫、末梢性浮腫、血中フィブリノゲン減少、好中球数減少各4例（25.0%）等であった^45),46)。

     #4 有害事象のCRSは、再発又は難治性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病の国際共同第Ⅱ相試験の1例を除き、トシリズマブ初回投与日前に発現したCRSが継続している中で重症度の変化により有害事象として報告された事象及びトシリズマブ初回投与日のトシリズマブ投与前に発現した事象であった。

     #5 トシリズマブの用量について、体重30kg以上は1回8mg/kg、体重30kg未満は1回12mg/kgを投与することと規定されていたが、試験に組み入れられた患者はいずれも体重30kg以上の患者であり、1回8mg/kgが投与された。

  3. 17.1.9 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

     再発又は難治性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に対して、エプコリタマブ（遺伝子組換え）を投与する非盲検非対照試験を実施した。用量漸増パート又は用量拡大パートにおいてエプコリタマブの投与を受けた66例中、CRSは57例に発現し、うち18例にトシリズマブ^#6を投与（副腎皮質ステロイド等との併用も可）した。その結果、トシリズマブが投与された有効性解析対象の15例全例（100.0%）が回復した。トシリズマブ投与からCRS^#7回復判断時点までの期間の中央値（95%CI）は、2.0（2.0、3.0）日（最小値～最大値：1.0～7.0日）であった。
     安全性解析対象症例15例におけるトシリズマブ投与日以降に認められた主な有害事象は、CRS12例（80.0%）、好中球数減少6例（40.0%）、AST増加4例（26.7%）、リンパ球数減少4例（26.7%）、低カリウム血症4例（26.7%）、注射部位紅斑3例（20.0%）、ALT増加3例（20.0%）、血小板数減少3例（20.0%）、白血球数減少3例（20.0%）等であった⁴⁷⁾。

     #6 トシリズマブの用法・用量について、①CRS管理ガイダンス（Biol. Blood Marrow Transplant. 2019；25（4）：625-638）（1回8mg/kg（最大800mg）、8時間以上経過後にトシリズマブを適宜再投与する（24時間で最大2回まで））及び②腫瘍特異的T細胞輸注療法に伴うCRSに係る承認された用法・用量（体重30kg未満の患者には1回12mg/kg、体重30kg以上の患者には1回8mg/kgを投与）を参考に決定され、実際の投与量は7.3～8.5mg/kgであった。

     #7 トシリズマブ投与に至った初回のCRS

• 〈SARS-CoV-2による肺炎〉
  1. 17.1.10 国内試験

     18歳以上のSARS-CoV-2による肺炎患者を対象として標準治療併用下においてトシリズマブ8mg/kg（最大800mgまで）を最大2回投与する（初回投与後8-24時間後に症状の悪化又は改善が認められない場合に1回追加投与可能）国内単群試験を実施した。本試験の主な選択・除外基準は表5のとおりであった。

     表5　主な選択・除外基準

     選択 基準	・いずれかの検体（呼吸器、血液、尿、便、その他の体液等）でPCR陽性が確認され、胸部X線又はCTスキャンにより確認されたSARS-CoV-2による肺炎で入院した患者 ・SpO2が93%以下又はPaO2/FiO2が300mmHg未満
     除外 基準	・AST又はALTが基準値上限の10倍超 ・好中球数が1,000/µL未満 ・血小板数が50,000/µL未満 ・妊婦又は授乳婦

     主要評価項目であった投与開始28日時点の7カテゴリ順序尺度^#8を用いて評価した臨床状態の結果は表6のとおりであった。

     表6　7カテゴリ順序尺度を用いて評価した臨床状態

     7カテゴリ 順序尺度	48例
     	ベースライン（1日目）	28日目
     1	0	35（72.9）
     2	4（8.3）	3（6.3）
     3	29（60.4）	2（4.2）
     4	8（16.7）	0
     5	6（12.5）	3（6.3）
     6	1（2.1）	0
     7	0	5（10.4）
     例数（%）

     副作用発現頻度は、安全性解析対象症例48例中15例（31.3%）であった²⁶⁾。

     #8 7カテゴリ順序尺度（1：退院又は退院待機状態、2：ICU以外の病棟に入院中で酸素投与が不要、3：ICU以外の病棟に入院中で酸素投与が必要、4：入院中で非侵襲的換気又は高流量酸素が必要、5：ICUに入院中で挿管及び人工呼吸器が必要、6：ICUに入院中でECMOが必要あるいは人工呼吸器及び臓器補助の追加が必要、7：死亡）

トシリズマブはin vitroにおいて、可溶性及び膜結合性IL-6レセプターに結合してそれらを介したIL-6の生物活性の発現を抑制した⁴⁸⁾。また、トシリズマブは、カニクイザルに投与されたヒトIL-6の活性発現を抑制した⁴⁹⁾。

• 〈本剤〉

本剤の可溶性及び膜結合性IL-6レセプターに対する結合能は欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤と同程度であった⁵⁰⁾（in vitro）。

本剤のIL-6/可溶性IL-6レセプター複合体に対する解離活性は欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤と同程度であった⁵⁰⁾（in vitro）。

本剤はヒト骨髄性白血病細胞株TF-1細胞においてIL-6誘導性の細胞増殖を抑制し、その程度は欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤と同程度であった⁵⁰⁾（in vitro）。

本剤は遺伝子改変HEK293細胞及びヒト肝癌由来細胞株Hep G2細胞において可溶性及び膜結合性IL-6レセプターを介したシグナル伝達を抑制し、その程度は欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤と同程度であった⁵⁰⁾（in vitro）。

• 〈アクテムラ^Ⓡ点滴静注用〉

トシリズマブは、カニクイザルコラーゲン誘発関節炎において、関節炎発症前からの投与により関節腫脹の発現を抑制するとともに、関節炎発症後の投与により関節の腫脹を改善した^51),52)。

抗マウスIL-6レセプター抗体は、IL-6トランスジェニックマウスでの貧血状態、蛋白尿、高γグロブリン血症等の所見の発現を抑制し、生存日数を延長させた⁵³⁾。