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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）を合併している患者又は感染症が疑われる患者

   感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。感染症が悪化するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。

3. 9.1.3 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない。,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること。,,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
4. 9.1.4 易感染性の状態にある患者

   投与を避けることが望ましい。なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として500/µL）は、投与を開始しないこと。日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。

5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。

6. 9.1.6 腸管憩室のある患者

7. 9.1.7 白血球減少、好中球減少、血小板減少のある患者

   白血球減少、好中球減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある。

8. 9.1.8 心疾患を合併している患者

   定期的に心電図検査を行いその変化に注意すること。臨床試験において心障害が認められている。,

トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。カニクイザルにおいて本薬は胎盤関門を通過することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本薬のヒト乳汁への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック（頻度不明）、アナフィラキシー（0.3%）

   血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、瘙痒感、潮紅等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

2. 11.1.2 感染症

   肺炎（3.6%）、帯状疱疹（2.8%）、感染性胃腸炎（2.3%）、蜂巣炎（2.1%）、感染性関節炎（0.2%）、敗血症（0.3%）、非結核性抗酸菌症（0.3%）、結核（頻度不明）、ニューモシスチス肺炎（頻度不明）等の日和見感染を含む重篤な感染症があらわれ、致命的な経過をたどることがある。,,,,,,,

3. 11.1.3 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線、CT及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-D-グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 腸管穿孔（0.2%）

   本剤投与により、憩室炎等の急性腹症の症状（腹痛、発熱等）が抑制され、発見が遅れて穿孔に至る可能性があるため、異常が認められた場合には、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（7.3%）、好中球減少（6.4%）、血小板減少（1.8%）

6. 11.1.6 心不全（頻度不明）

   ,

7. 11.1.7 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。,,

1. 14.1.1 トシリズマブBS皮下注162mgオートインジェクター「MA」の使用にあたっては、必ず外箱に記載の注射方法を読むこと。
2. 14.1.2 室温に戻しておくこと。
3. 14.1.3 投与直前まで本剤の注射針のキャップを外さないこと。キャップを外したら直ちに投与すること。

1. 14.2.1 注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部を選ぶこと。注射部位反応が報告されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避け、新たな注射部位は前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。
2. 14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には注射しないこと。
3. 14.2.3 他の薬剤と混合しないこと。
4. 14.2.4 本剤は、1回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。
5. 14.2.5 注射器を分解しないこと。

1. 14.3.1 患者が家庭で保存する場合は、本剤は外箱に入れた状態で、凍結を避け、冷蔵庫内で保存すること。やむを得ず室温（30℃以下）で保存する場合は、14日以内に使用すること。14日以内に使用しない場合は、再度冷蔵保存（2～8℃）することも可能だが、室温での保存は累積14日を超えないこと。

1. 15.1.1 本剤投与により抗トシリズマブ抗体が発現したとの報告がある（皮下注製剤の関節リウマチを対象とした国内臨床試験（皮下投与群）：205例中37例（18.0%）、点滴静注用製剤の国内臨床試験・疾患別、関節リウマチ：601例中18例（3.0%）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎^注1)：19例中1例（5.3%）、全身型若年性特発性関節炎^注1)：128例中11例（8.6%）、キャッスルマン病^注1)：35例中1例（2.9%））。
   注1) 本剤の効能又は効果は既存治療で効果不十分な関節リウマチである。

2. 15.1.2 本邦において、本剤と抗リウマチ薬（DMARD）との併用療法における有効性及び安全性は確立していない。海外の関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の臨床試験では、トランスアミナーゼ値上昇の発現頻度が単剤療法時に比べてDMARD併用療法時で高かった。基準値の3倍を超えるALTあるいはAST上昇の発現頻度は、DMARD併用療法：8mg/kg+DMARD群103/1582例（6.5%）、プラセボ+DMARD群18/1170例（1.5%）、単剤療法：8mg/kg群6/288例（2.1%）、MTX単剤群14/284例（4.9%）で、これらの異常は一過性で肝炎や肝不全に伴うものではなかった。,,
3. 15.1.3 本剤の関節リウマチを対象とした臨床試験は、国内外でそれぞれ2年までの期間で実施されている。この期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。
4. 15.1.4 関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の海外臨床試験において、因果関係は不明であるが脱髄関連疾患が認められたとの報告がある。
5. 15.1.5 海外の関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験における悪性腫瘍の発現率は、本薬点滴静注用製剤投与群では1.60/100人・年（95%信頼区間：1.04-2.37、投与期間の中央値：0.5年、被験者数：2,644例、延べ投与：1,560人・年）、比較対照薬投与群（メトトレキサートあるいはDMARD）では1.48/100人・年（95%信頼区間：0.74-2.65、投与期間の中央値：0.5年、被験者数：1,454例、延べ投与：743人・年）であった。二重盲検比較試験を含む海外長期継続投与試験における悪性腫瘍の発現率は、1.62/100人・年（投与期間の中央値：4.6年、被験者数：4,009人、延べ投与：14,994人・年）であった¹⁾（外国人データ）。

1. 15.2.1 動物実験（マウス）において、gp130を介したシグナル伝達が心筋細胞の保護作用を有することが報告されている²⁾。gp130を介してシグナル伝達に関与するサイトカインは複数知られており、IL-6もその一つである。本薬はIL-6の作用を阻害することから、心臓への影響は否定できない。
2. 15.2.2 本薬はヒトとカニクイザルのIL-6レセプターに対しては中和活性を示すが、マウス及びラットのIL-6レセプターに対しては中和活性を示さない。このため、がん原性試験は実施されていない。
3. 15.2.3 ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、IL-6が肝薬物代謝酵素（CYPs）発現を抑制することが報告されていることから^3),4),5)、ヒト肝細胞にIL-6をトシリズマブ共存下で添加したところ、CYPsの発現に変化は認められなかった⁶⁾。また、炎症反応を有する患者では、IL-6の過剰産生によりCYPsの発現が抑制されているとの報告がある^7),8)。関節リウマチ患者を対象とした点滴静注用製剤による臨床試験において、投与後にIL-6阻害に伴ってCYP3A4、CYP2C19及びCYP2D6発現量が増加することが示唆された。このことから、過剰のIL-6によって抑制されていたCYPsの発現が本剤投与により回復し、炎症反応の改善に伴って併用薬の効果が減弱する可能性は否定できない⁹⁾。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与

     健康成人男性を対象としたクロスオーバー試験において、本剤又は先行バイオ医薬品^注2)162mgを上腕部に皮下投与した。血清中トシリズマブ濃度推移を図1、薬物動態パラメータを表1に示した。本剤と先行バイオ医薬品を比較した際の薬物動態パラメータ（C_max及びAUC_inf）の幾何最小二乗平均比の両側90%信頼区間は、0.80～1.25の範囲内であり、本剤と先行バイオ医薬品の薬物動態の同等性が確認された¹⁰⁾。

     

     表1　健康成人男性における単回皮下投与時の薬物動態パラメータ

     	例数	AUCinf （µg・day/mL）	AUClast （µg・day/mL）	Cmax （µg/mL）	Tmax （day）	t1/2 （day）
     本剤162mg	102	107.8±36.4	107.6±36.4	11.1±3.5	4.5±1.2	1.4±0.8
     先行バイオ 医薬品注2)162mg	102	104.4±35.6	104.3±35.5	10.6±3.2	4.6±1.1	1.4±0.7
     （平均値±SD）

     注2) 欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤

• 〈アクテムラ^Ⓡ皮下注〉
  1. 16.1.2 単回投与

     関節リウマチ患者を対象にトシリズマブ81mg又は162mg^注3)を腹部に皮下投与した。血清中トシリズマブ濃度推移を図2、薬物動態パラメータを表2に示した^11),12)。

     

     表2　単回投与時の薬物動態パラメータ

     投与量 （mg）	例数	Tmax （day）	Cmax （µg/mL）	t1/2注4) （day）	AUClast （µg・day/mL）
     81	8	2.7±1.4	3.4±4.3	N.A.	21.4±33.3
     162	12	4.6±2.4	10.9±5.6	1.6±0.2注5)	96.7±53.7
     （平均値±SD、N.A.：算出せず）

     注3) 本剤の承認用量は1回162mgの皮下投与である。
     注4) トシリズマブの体内動態は非線形性であり、血清中トシリズマブ濃度が低下した消失速度が速い相での消失半減期を算出した。
     注5) 11例

  2. 16.1.3 反復投与
     1. (1) 2週間隔投与（点滴静注用製剤との比較）

        関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験において、トシリズマブ162mg/2週皮下注（皮下投与群）及びトシリズマブ8mg/kg/4週点滴静注（点滴静注群）^注3)の24週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を図3に示した。初回投与24週後の血清中トシリズマブ濃度は10.6±7.8µg/mL（皮下投与群、平均値±SD）及び12.4±7.9µg/mL（点滴静注群）であった^13),14)。

        

     2. (2) 1週間隔投与

        トシリズマブ162mg/2週皮下注で効果が不十分な関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験において、トシリズマブ162mg/1週皮下注及びトシリズマブ162mg/2週皮下注の12週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を図4に示した。試験開始後12週の血清中トシリズマブ濃度は19.7±14.3µg/mL（1週皮下投与群、平均値±SD）及び3.94±3.12µg/mL（2週皮下投与群）であった^15),16)。

        

• 〈本剤^注6)〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験（同等性試験）

     メトトレキサートに効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験を実施した。メトトレキサート併用下^注7)で本剤又は先行バイオ医薬品^注8)8mg/kg/4週^注9)を52週間投与した。成績は以下のとおりであった。
     主要評価項目に設定された初回治験薬投与後12週時のDAS28-ESR^#1のベースライン時からの変化量（最小二乗平均値）の群間差及びその95%信頼区間を下表に示す。95%信頼区間は事前に規定した同等性許容域の範囲（-0.6～0.6）内であり、両剤の有効性の同等性が確認された。

     #1 28関節における疼痛・圧痛関節数及び腫脹関節数、ESR（赤血球沈降速度）並びに被験者による疾患活動性の全般的評価を要素として算出した、関節リウマチの疾患活動性の評価スコア

     表1　初回投与12週後のDAS28-ESRのベースラインからの変化量

     	本剤注6)	先行バイオ医薬品注8)	群間差注10) ［両側95%信頼区間］
     例数	182	185
     ベースライン注11)	6.19±0.87	6.09±0.89
     投与12週後注11)	2.48±1.16	2.63±1.16
     ベースラインからの変化量注10)	-3.62	-3.41	-0.21 ［-0.43；0.02］

     注6) 点滴静注製剤
     注7) 6-16mg/週
     注8) 欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤
     注9) 本剤の承認用量は1回162mgの皮下投与である。
     注10) 最小二乗平均値
     注11) 平均値±SD

     副作用発現頻度は、本剤投与群で182例中100例（54.9%）であった。主な副作用は、白血球数減少17例（9.3%）、上咽頭炎12例（6.6%）、肝機能検査値上昇9例（4.9%）、肝酵素上昇、肝機能異常各8例（4.4%）、血小板数減少7例（3.8%）、肝機能検査異常、口内炎各6例（3.3%）であった¹⁷⁾。

• 〈アクテムラ^Ⓡ皮下注〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験（2週間隔投与：点滴静注用製剤との比較）

     1剤以上のDMARDで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ162mg/2週皮下注（皮下投与群）又はトシリズマブ8mg/kg/4週点滴静注（点滴静注群）^注9)を24週間投与する二重盲検比較試験（非劣性試験）を実施した。二重盲検比較試験終了後、162mg/2週皮下注を非盲検下で継続投与した。成績は以下のとおりであった。

     • 症状の緩和

       初回投与24週後のACR基準^#220%、50%及び70%改善頻度を下記の表2に示す。ACR基準20%改善頻度は、皮下投与群で79.2%であったのに対し、点滴静注群で88.5%であった¹³⁾。（群間差^注12)：-9.4%、95%信頼区間：-17.6%、-1.2%、非劣性の限界値：-18%）

       表2　初回投与24週後のACR基準20%、50%及び70%改善頻度

       	点滴静注群	皮下投与群	群間差注12) ［95%信頼区間］
       例数	156	159
       ACR20	88.5%	79.2%	-9.4% ［-17.6；-1.2］
       ACR50	67.3%	63.5%	-4.3% ［-14.7；6.0］
       ACR70	41.0%	37.1%	-3.8% ［-14.5；6.8］

       注12) 群間差（皮下投与群-点滴静注群）は登録時の体重（60kg未満、60kg以上）と抗TNF製剤の前治療の有無を層別因子とし、Mantel-Haenszel法を用いて調整した。

     • 長期投与による症状の緩和

       トシリズマブの非盲検下での継続投与（例数：147例^#3）において、初回投与72週後でのACR基準^#220%、50%及び70%改善頻度はそれぞれ89.1%、73.5%及び56.5%であった¹⁸⁾。

       #2 アメリカリウマチ学会（ACR）の臨床的改善の評価基準

       #3 本試験にて皮下投与群に割付けられ初回投与72週後に有効性評価できた症例

       安全性解析対象症例のうち、初回投与後24週までに、トシリズマブの2週間隔投与下の173例において、144例（83.2%）に副作用が認められた¹⁹⁾。

  2. 17.1.3 国内第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験（1週間隔投与：2週間隔投与との比較）

     トシリズマブ162mg/2週皮下注で効果が不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ162mg/2週皮下投与群（Q2W群）又はトシリズマブ162mg/1週皮下投与群（QW群）を12週間投与する二重盲検比較試験を実施した。二重盲検比較試験終了後、162mg/1週皮下注を非盲検下で継続投与した。成績は以下のとおりであった。

     • 症状の緩和

       初回投与12週後のDAS28（Disease Activity Score）変化量を下記の表3に示す。DAS28変化量の平均値は、Q2W群で-0.84であったのに対し、QW群で-2.14であった。群間差^注13)は-1.21（95%信頼区間：-2.13、-0.30；P=0.0108）であり、有意であった²⁰⁾。

       表3　初回投与12週後のDAS28のベースラインからの変化量

       	Q2W群	QW群	群間差注13) ［95%信頼区間］ P値
       例数	20	21
       ベースライン	5.49±1.37	5.91±1.23
       投与12週後	4.65±1.81	3.77±1.62
       ベースラインからの変化量	-0.84±1.14	-2.14±1.71	-1.21 ［-2.13；-0.30］ P=0.0108
       （平均値±SD）

       注13) 群間差（QW群-Q2W群）は、スクリーニング時のDAS28を共変量とした共分散分析。

  3. 17.1.4 海外第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験

     1剤以上のDMARDで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、DMARD併用下でトシリズマブ162mg/2週皮下注（例数：437例）又はプラセボ（例数：219例）を24週間投与する二重盲検比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった（外国人データ）。

     • 症状の緩和

       初回投与24週後のACR基準20%改善頻度は、プラセボ群31.5%に対し、トシリズマブ投与群で60.9%と有意に高かった（P＜0.0001、Cochran-Mantel-Haenszel検定）。

     • 関節の構造的損傷の防止

       投与前から24週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア（Modified Sharp Score）で評価した結果、Totalスコアにおいて、プラセボ群で1.23悪化したのに対して、トシリズマブ投与群は0.62であり、有意に関節破壊の進行が抑制された（P＝0.0149、van Elteren検定）²¹⁾。
       安全性解析対象症例のうち、初回投与後24週までに、トシリズマブの2週間隔投与下の437例において、145例（33.2%）に副作用が認められた²²⁾。

トシリズマブはin vitroにおいて、可溶性及び膜結合性IL-6レセプターに結合してそれらを介したIL-6の生物活性の発現を抑制した²³⁾。また、トシリズマブは、カニクイザルに投与されたヒトIL-6の活性発現を抑制した²⁴⁾。

• 〈本剤〉

本剤の可溶性及び膜結合性IL-6レセプターに対する結合能は欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤と同程度であった²⁵⁾（in vitro）。

本剤のIL-6/可溶性IL-6レセプター複合体に対する解離活性は欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤と同程度であった²⁵⁾（in vitro）。

本剤はヒト骨髄性白血病細胞株TF-1細胞においてIL-6誘導性の細胞増殖を抑制し、その程度は欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤と同程度であった²⁵⁾（in vitro）。

本剤は遺伝子改変HEK293細胞及びヒト肝癌由来細胞株Hep G2細胞において可溶性及び膜結合性IL-6レセプターを介したシグナル伝達を抑制し、その程度は欧州で承認されたトシリズマブ（遺伝子組換え）製剤と同程度であった²⁵⁾（in vitro）。

• 〈アクテムラ^Ⓡ皮下注〉

トシリズマブは、カニクイザルコラーゲン誘発関節炎において、関節炎発症前からの投与により関節腫脹の発現を抑制するとともに、関節炎発症後の投与により関節の腫脹を改善した^26),27)。

抗マウスIL-6レセプター抗体は、IL-6トランスジェニックマウスでの貧血状態、蛋白尿、高γグロブリン血症等の所見の発現を抑制し、生存日数を延長させた²⁸⁾。