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1. 9.1.1 低血圧の患者

   血圧を一層低下させるおそれがある。

2. 9.1.2 ワルファリンを投与中の患者

   本剤投与開始時、増量・減量時及び中止時には必ずINR値の確認を行い、ワルファリン投与量の調節を行うこと。適切なINR値になるまでは2週に1回の検査が望ましい。本剤との併用によりワルファリンの効果が減弱することがある。,,

3. 9.1.3 重度の左心室機能不全を合併症にもつ患者

   体液貯留の徴候（例えば体重の増加）に対して経過観察を行うこと。徴候が認められた場合には、利尿剤の投与開始、又は投与中の利尿剤の増量などを考慮すること。本剤投与開始前に体液貯留が認められた患者には利尿剤の投与を検討すること。

1. 9.3.1 中等度あるいは重度の肝障害のある患者

   投与しないこと。肝機能障害を増悪させるおそれがある。,,,,

2. 9.3.2 投与開始前のAST、ALT値のいずれか又は両方が基準値上限の3倍を超える患者

   肝機能障害を増悪させるおそれがある。,,,,

避妊薬単独での避妊をさけ、本剤投与開始前及び投与期間中は、毎月妊娠検査を実施すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験で催奇形性が報告されている。,

*本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ヒトにおいて本剤が乳汁中に移行するとの報告がある。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児又は乳児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 小児等へボセンタンを投与する場合には、ボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）の電子添文を参照すること。

一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 重篤な肝機能障害（1.3%）

   AST、ALT等の上昇を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある。,,,,

2. 11.1.2 汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（頻度不明）

   汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（ヘモグロビン減少）があらわれることがある。

3. 11.1.3 心不全、うっ血性心不全（頻度不明）

   心不全が増悪することがあるので、投与中は観察を十分に行い、体液貯留、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）が増悪あるいは発現した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

ドライシロップ製剤は用時調製の製剤であるので、調製後の保存は避け、水に懸濁後は速やかに使用すること。

海外において、本剤の投与により肝硬変及び肝不全があらわれたとの報告がある。

エンドセリン受容体拮抗薬の一部において、10週以上の投与により雄ラットで輸精管の萎縮、精子数減少、受胎率低下が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人10例にボセンタンとして62.5mg又は125mgを食後単回経口投与した時、血漿中ボセンタン濃度は、すみやかに上昇し、投与後3-4時間でC_maxに達した。薬物動態パラメータは下表のとおりである^1),2)。

   健康成人10例にボセンタンを62.5mg又は125mg単回投与時の
   薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   62.5mg （n=10）	772 （619, 964）	3721 （3182, 4351）	4.3 （3.7, 5.0）
   125mg （n=10）	1922 （1364, 2710）	7996 （6695, 9550）	3.6 （3.0, 4.3）
   数値は幾何平均値（95%信頼区間）

   健康成人16例にボセンタン水和物錠（ボセンタンとして62.5mg）又はボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）64mg（32mg錠を2錠）を空腹時に単回経口投与した時の薬物動態パラメータは以下のとおりである。また、ボセンタン水和物分散錠の薬物動態パラメータのボセンタン水和物錠に対する幾何平均比は、C_maxでは0.82（90%信頼区間：0.65～1.04）、AUC_0-∞では0.87（90%信頼区間：0.78～0.97）であり、生物学的同等性の基準範囲（90%信頼区間：0.8～1.25）から外れていた³⁾（外国人データ）。

   健康成人にボセンタン水和物錠又はボセンタン水和物分散錠を
   単回投与した時の薬物動態パラメータ

   	n	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   62.5mg （錠）	16	592 （453, 774）	3494 （2809, 4345）	4.0 （2.0-5.0）	8.3 （6.5, 10.4）
   64mg （分散錠）	16	496 （395, 623）	3118 （2524, 3852）	4.0 （3.0-5.0）	9.3 （7.4, 11.5）
   数値は幾何平均値（95%信頼区間） tmaxは中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人12例にボセンタンとして125mgを1日2回7.5日間経口投与した時、血漿中ボセンタン濃度は、投与後3.0時間（中央値、最小値-最大値：1.0-4.0）でC_max 1212ng/mL（95%信頼区間：940-1564）に達した。また、AUC_0-12は4640ng・h/mL（95%信頼区間：3641-5914）、血漿中濃度半減期は5.6時間（95%信頼区間：4.6-6.9）であった。反復投与においては、投与開始初期に酵素誘導が誘発され、ボセンタンのトラフ濃度は減少するが、投与開始3日目に定常状態に達した^4),5)。

   WHO機能分類クラスⅡ又はⅢの肺動脈性肺高血圧症患者6例にボセンタン1回125mgを1日2回2週間以上反復経口投与した患者にボセンタン125mgを投与した時の薬物動態パラメータは以下のとおりである⁶⁾。

   肺動脈性肺高血圧症患者にボセンタン125mg投与時の
   薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   125mg （n=6）	1748 （1287, 2374）	6996 （6193, 7904）	4.0 （2.5-4.0）	5.0 （3.4, 7.2）
   数値は幾何平均値（95%信頼区間） tmaxは中央値（最小値-最大値）

   WHO機能分類クラスⅢ又はⅣの肺動脈性肺高血圧症患者13例にボセンタンとして62.5mg 1日2回を4週間経口反復投与後、引き続き125mg 1日2回に増量して4週間経口反復投与後のボセンタンの薬物動態パラメータは下表のとおりである⁷⁾（外国人データ）。

   肺動脈性肺高血圧症患者にボセンタンを62.5mg又は125mg
   1日2回反復投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・h/mL）	tmax （h）
   62.5mg （n=12）	1187 （814, 1560）	6232 （4582, 7881）	3.0 （1.0-4.0）
   125mg （n=11）	2286 （1234, 3337）	8912 （6296, 11531）	2.3 （1.0-6.0）
   数値は算術平均値（95%信頼区間） tmaxは中央値（最小値-最大値）

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   ボセンタン成人用DS6.25%「モチダ」とトラクリア^Ⓡ錠62.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1g又は1錠（ボセンタンとして62.5mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

   薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   ボセンタン成人用 DS6.25%「モチダ」	10351±2858	2106±695	3.30±0.88	3.97±0.78
   トラクリアⓇ錠 62.5mg	9470±3307	2259±853	3.71±0.78	4.34±1.22
   平均値±標準偏差、n=40

   

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人16例を対象にクロスオーバー法により、ボセンタンとして125mgを空腹時又は食後に単回経口投与した時、空腹時に比べ食後投与時のAUC_0-∞、C_maxはそれぞれ10%、22%上昇したが、臨床的影響はないと考えられた⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ボセンタンの平衡透析法によるin vitroにおける血漿蛋白との結合率（n=28）は、0.211～21.94µg/mLの濃度範囲で約98%であった¹⁰⁾。

ボセンタンは主に肝臓で代謝され、その代謝物のほとんどが胆汁（糞）中に代謝物の形で排泄された。ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、CYP2C9及びCYP3A4によって代謝され、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4に対し弱い阻害活性を示し、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4を誘導した¹¹⁾。

健康成人4例に¹⁴C-ボセンタン経口用懸濁液500mgを単回経口投与した時、尿及び糞中の回収率は平均97%で、投与量の90%以上が糞中に排泄され、3%が尿中への排泄であった¹²⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者における体内動態

   肝機能障害患者（Child-Pugh分類でA）8例にボセンタンとして125mgを単回又は反復経口投与した時の薬物動態を健康成人と比較したが、体内動態に差はみられなかった。なお、忍容性は良好であった¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者における体内動態

   重度腎機能障害患者（15＜クレアチニンクリアランス≦30mL/min）8例にボセンタンとして125mgを単回投与した時の薬物動態を健康成人と比較した。両群ともに投与後約4時間でC_maxに達した。ボセンタンのC_maxは、健康成人に比し重度腎機能障害患者で約37%低かったが、AUC_0-∞は、類似した数値を示した。なお、忍容性は良好であった¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 シクロスポリン

   健康成人にボセンタン500mg含有懸濁液を1日2回7.5日間反復投与し、さらにシクロスポリンを血漿中トラフ濃度が200～250ng/mLで安定するように1日2回7.0日間併用投与した時、ボセンタン単独投与時に比較して、シクロスポリン併用での単回投与後のボセンタンのトラフ濃度は約30倍、定常状態では約3～4倍に上昇した（各n=8）。また、シクロスポリンのAUC_0-12はシクロスポリン単独投与時（n=9）と比較してボセンタン併用時（n=8）には平均49%減少した^15),16)（外国人データ）。,

2. 16.7.2 グリベンクラミド

   健康成人12例にボセンタンとして125mgを1日2回9.5日間反復投与し、6～10日目の4.5日間についてグリベンクラミドとして2.5mgを1日2回で併用投与した時、ボセンタンのC_max、AUC_0-12は単独投与時に比べ、それぞれ24%及び29%減少した。また、グリベンクラミドのC_max及びAUC_0-12は単独投与時に比較してそれぞれ22%及び40%有意に減少した¹⁷⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 ワルファリン

   健康成人12例にボセンタンとして500mg又はプラセボを1日2回10日間投与し、6日目の朝のみ、ワルファリン26mgを単回投与した時、ワルファリン単独投与時に比較して（ボセンタン併用時は）R-ワルファリンとS-ワルファリンのAUC_0-∞はそれぞれ平均38%及び29%減少した¹⁸⁾（外国人データ）。また、国内臨床試験において、ワルファリン併用14例中1例にINR値の低下が認められ、ボセンタン中止時にINR値の上昇が認められた¹⁹⁾。,,

4. 16.7.4 ケトコナゾール

   健康成人10例にボセンタンとして62.5mgを1日2回及びケトコナゾール200mg 1日1回を5.5日間併用にて反復投与した時、ボセンタンのAUC_0-12及びC_maxはボセンタン単独投与時に比較して、約2倍に増加した²⁰⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 シンバスタチン

   健康成人9例にボセンタンとして125mgを1日2回5.5日間とシンバスタチンとして40mgを1日1回6日間併用投与した時、シンバスタチン単独投与時に比較して、シンバスタチンとその代謝物β-ヒドロキシ酸シンバスタチンのAUC_0-12をそれぞれ34%及び46%減少させた。シンバスタチンとの併用により、ボセンタンとその代謝物の薬物動態に対する影響は見られなかった²¹⁾（外国人データ）。,

6. 16.7.6 リファンピシン

   健康成人9例にボセンタンとして1回125mgを1日2回6.5日間及びリファンピシンとして1回600mgを1日1回6日間併用にて反復投与した。併用開始後6日目のボセンタンの平均AUC_τは、単独投与時に比較して58%低下した²²⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 経口避妊薬

   健康成人19例にボセンタンとして125mgを1日2回及び経口避妊薬（1mgノルエチステロン及び35µgエチニルエストラジオール含有）をボセンタン投与後7日目に併用にて単回投与した時、経口避妊薬単独投与時に比較して、ノルエチステロンとエチニルエストラジオールのAUC_0-∞はそれぞれ14%及び31%減少した²³⁾（外国人データ）。

8. 16.7.8 シルデナフィルクエン酸塩

   健康成人19例にボセンタンとして1回125mgを1日2回6日間及びシルデナフィルとして最初の3日間は1回20mgを1日3回、引き続き2日間は1回80mgを1日3回、最終日は1回80mgを計6日間併用投与した。併用開始後6日目のシルデナフィルのAUC_τ及びC_maxはそれぞれ63%及び55%低下し、ボセンタンのAUC_τ及びC_maxは、それぞれ50%及び42%増加した²⁴⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験（WHO機能分類クラスⅢ又はⅣ）

   WHO機能分類クラスⅢ又はⅣの原発性肺高血圧症患者あるいは強皮症に合併する肺高血圧症患者を対象とし、運動耐容能、肺血行動態、呼吸困難指数、WHO機能分類に対する効果及び安全性を検討するためプラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（n=32）。
   その結果、ボセンタン125mg 1日2回投与はプラセボに比べ、原発性肺高血圧症及び強皮症に合併する肺高血圧症患者の6分間歩行試験による歩行距離及び肺血行動態を有意に改善した。また、臨床症状の悪化、呼吸困難指数及びWHO機能分類によって評価した臨床症状についても、ボセンタンによる改善が認められた。
   安全性解析対象例21例中9例（42.9%）20件に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛3例（14.3%）、呼吸困難、関節痛及び胸痛がそれぞれ2例（9.5%）であった^25),26)。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（WHO機能分類クラスⅢ又はⅣ）

   WHO機能分類クラスⅢ又はⅣの肺動脈性肺高血圧症患者を対象とし、プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（n=213）。本試験において、用量相関効果を探索するために125mg 1日2回の比較群に加え、高用量群（250mg 1日2回投与）を設定した。
   その結果、ボセンタンの低用量及び高用量の両群とプラセボ群との比較において、有意な運動耐容能の改善及び当該疾患の臨床症状悪化の抑制が認められた。
   有害事象が最低1件発現した症例は、ボセンタン群全体で94.4%、プラセボ群で92.8%であり、最も頻度の高かった有害事象は頭痛であった（ボセンタン群全体：20.8%、プラセボ群：18.8%）^27),28)。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（WHO機能分類クラスⅡ）

   WHO機能分類クラスⅡの肺動脈性肺高血圧症患者を対象とし、プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（n=185）。その結果、ボセンタン125mg 1日2回投与はプラセボに比べ、肺血行動態の有意な改善、6分間歩行試験による歩行距離の改善及び臨床症状悪化の抑制が認められた²⁹⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（WHO機能分類クラスⅢ又はⅣ）

   海外で実施した各種臨床試験及び日本人と白人を対象とした単回/反復投与試験によるボセンタンの安全性並びに体内動態の類似性をもとに、WHO機能分類クラスⅢ又はⅣの原発性肺高血圧症15例及び膠原病を合併した肺高血圧症6例の計21例を対象とし、肺動脈性肺高血圧症に対する有効性（n=18）及び安全性（n=21）を検討した。
   その結果、海外で認められた主要評価項目である肺血行動態及び6分間歩行試験において、ボセンタン125mg 1日2回投与で投与前と12週後の間に有意な改善が認められ、また、身体活動能力指数の有意な改善及びWHO機能分類の重症度の有意な改善が認められた。
   安全性解析対象例21例中14例（66.7%）35件に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛8件（38.1%）、倦怠感4件（19.0%）、筋痛3件（14.3%）であった。また、21例中10例（47.6%）47件に臨床検査値異常が認められた。主な臨床検査値異常は、AST上昇及びALT上昇がそれぞれ8件（38.1%）、γ-GT（GTP）上昇が6件（28.6%）、ヘモグロビン減少及び白血球数減少がそれぞれ3件（14.3%）であった^30),31)。

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（WHO機能分類クラスⅡ）

   WHO機能分類クラスⅡの日本人肺動脈性肺高血圧症患者19例を対象にボセンタン125mg 1日2回を経口投与し、有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である投与開始12週後の肺血行動態（肺血管抵抗）において投与前に比べ有意な改善が認められた³²⁾。

ボセンタンはエンドセリンET_A及びET_Bの両受容体に非選択的に結合するエンドセリン受容体拮抗薬である。両受容体を阻害することにより、ET-1による血管収縮、細胞増殖及び肥大、細胞外マトリックス産生等を抑制する³³⁾。

ボセンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のET-1刺激による収縮（ET_A受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンS6c刺激による収縮（ET_B受容体媒介性）を阻害し、そのpA₂はそれぞれ7.2及び6.0であった³⁴⁾。

ボセンタンはET-1のET_A及びET_B両受容体を介した細胞増殖を阻害した。自然発症高血圧ラットより採取した動脈血管平滑筋細胞及び気管平滑筋細胞のET-1刺激による細胞増殖を阻害した^35),36)。

ボセンタンはラット心臓において、虚血/再灌流時の冠血管におけるアセチルコリン誘発内皮依存性弛緩反応の低下を改善することにより内皮機能を高めた。また、ボセンタンは本モデルにおいて、左心室圧及び冠血流を改善することにより心筋機能を高めた。ボセンタンはヒト伏在静脈の組織培養系において、血管内膜過形成を抑制した。また、ボセンタンはヒト血管において、アセチルコリンによる血管拡張作用を増強した。また別のモデルでは、ボセンタンは一酸化窒素合成酵素阻害剤により誘発した昇圧を抑制した^{37),38),39),40),41)}。

1. 18.5.1 肺動脈高血圧動物モデル

   ボセンタンは低酸素曝露により誘発した肺動脈高血圧動物モデルにおいて、全身血圧に影響せず平均肺動脈圧の上昇を抑制した。また、ボセンタンは低酸素の慢性曝露で誘発した右心室心筋重量比の増大並びに小肺動脈内壁の肥厚を抑制した⁴²⁾。

2. 18.5.2 食塩高血圧動物モデル

   ボセンタンはDOCA食塩高血圧ラットにおいて、左室壁の肥厚を低下させ、心内膜下の間質コラーゲン及び血管周囲のコラーゲン量を低下させた⁴³⁾。

3. 18.5.3 肺線維症動物モデル

   ボセンタンはブレオマイシンにより誘発した肺線維症動物モデルにおいて、結合組織の体積分率の上昇及び気腔の体積分率の低下を抑制した³⁶⁾。