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1. 9.1.1 便秘のある患者

   症状が悪化した場合、腸閉塞、腸管穿孔を起こすおそれがある。,,,,,,,

2. 9.1.2 腸管狭窄のある患者

   非吸収性ポリマーのため、腸閉塞、腸管穿孔を起こすおそれがある。,,,,,,

3. 9.1.3 腸管憩室のある患者

   憩室部位に腸管穿孔を起こすおそれがある。,,,,,

4. 9.1.4 腹部手術歴のある患者

   腸管の癒着等が生じ、腸閉塞を起こすおそれがある。,,,,,

5. 9.1.5 痔疾患のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 消化管潰瘍又はその既往歴のある患者

   症状を悪化又は再発させるおそれがある。

7. 9.1.7 重度の消化管運動障害を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

消化器症状等の副作用の発現に注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 腸管穿孔、腸閉塞（いずれも頻度不明）

   これらの病態を疑わせる高度の便秘、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には、速やかに投与を中止し、腹部の診察や画像検査（単純X線、超音波、CT等）を実施し、適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,

2. 11.1.2 虚血性腸炎（1%未満）

   病態が進行し腸管穿孔等の重篤な状態に至らぬよう、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 消化管出血、消化管潰瘍（各1%未満）

   吐血、下血及び食道、胃、十二指腸、結腸、直腸等の潰瘍があらわれることがある。

4. 11.1.4 便秘・便秘増悪（15%以上）

   これらの症状があらわれた場合には本剤の減量又は休薬を考慮し、高度の場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,,,

5. 11.1.5 憩室炎（頻度不明）

   病態が進行し腸管穿孔等の重篤な状態に至らぬよう、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,

6. 11.1.6 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの著しい上昇を伴う肝機能障害の発現が報告されている。

健康成人10例に¹⁴C-ビキサロマー2,500mgを単回経口投与した結果、ビキサロマーは非吸収性であると推察された¹⁾（外国人データ）。

健康成人10例に¹⁴C-ビキサロマー2,500mgを単回経口投与した結果、投与後168時間までに投与放射能の93.2%が糞中に検出された。投与放射能の0.00326%が尿中に検出されたものの血液中に放射能は検出されなかった¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 エナラプリル、アトルバスタチン及びバルサルタン

   健康成人を対象として、キックリンカプセル^注）2,500mgを併用したときのエナラプリル、アトルバスタチン及びバルサルタンの薬物動態への影響を検討した。その結果、エナラプリルのCmax及びAUCはいずれも約80%に低下し、アトルバスタチンのCmax及びAUCは約70～80%に低下した^2),3)。また、バルサルタンのCmax及びAUCは約30～40%に低下した⁴⁾。

2. 16.7.2 その他の薬剤

   健康成人を対象として、キックリンカプセル^注）2,500mgを併用したときのワルファリン、ジゴキシン及びシナカルセトの薬物動態への影響を検討した。その結果、ワルファリン、ジゴキシン、シナカルセトの血漿中濃度に対して本剤の影響は認められなかった^5),6),7)（外国人データ）。

注）本剤の承認された剤形は顆粒である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（血液透析患者）

   多施設共同、ランダム化、セベラマー塩酸塩対照非盲検、非劣性検証試験を実施した。高リン血症を合併する血液透析中の慢性腎不全患者104例（キックリンカプセル^注）54例、セベラマー塩酸塩50例）を対象としてキックリンカプセル^注）1日1,500mgから投与を開始し、1日7,500mgまでの範囲で適宜増減し、12週間投与した。投与開始時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は、7.85±1.539mg/dLであった。投与開始時の血清リン濃度を共変量とした主解析では、投与終了時の血清リン濃度（調整済み平均±標準誤差）は、5.87±0.154mg/dLと低下が認められた。また、血清補正カルシウム濃度は、投与開始時（平均値±標準偏差）8.66±0.661mg/dL、投与終了時（平均値±標準偏差）8.89±0.641mg/dLと大きな変化は認められなかった⁸⁾。本試験における副作用は29.1％（16/55例）に認められた。主な副作用は便秘18.2％（10/55例）、硬便5.5％（3/55例）であった。

   

2. 17.1.2 国内長期投与試験（血液透析患者）

   多施設共同、非盲検、非対照試験を実施した。高リン血症を合併する血液透析中の慢性腎不全患者243例を対象としてキックリンカプセル^注）1日1,500mgから投与を開始し、1日7,500mgまでの範囲で適宜増減を行い、48週間投与した。この結果、血清リン濃度の低下が維持された。血清リン濃度は、投与開始時（平均値±標準偏差）7.71±1.275mg/dL、投与終了時（平均値±標準偏差）5.77±1.377mg/dLであった⁹⁾。副作用発現率は29.4％（73/248例）であった。主な副作用は便秘21.0％（52/248例）、腹部不快感1.2％（3/248例）、硬便1.2％（3/248例）であった。長期投与により副作用の発現率が増加する傾向はみられなかった。

3. 17.1.3 国内一般臨床試験（腹膜透析患者）

   多施設共同、非盲検、非対照試験を実施した。高リン血症を合併する腹膜透析中の慢性腎不全患者34例を対象としてキックリンカプセル^注）1日1,500mgから投与を開始し、1日7,500mgまでの範囲で適宜増減し、12週間投与した。この結果、血清リン濃度が投与開始時（平均値±標準偏差）7.77±1.199mg/dLから治療期終了時（平均値±標準偏差）6.40±1.098mg/dLへと低下した¹⁰⁾。副作用発現率は40.0％（14/35例）であった。主な副作用は便秘が11.4％（4/35例）、そう痒症が8.6％（3/35例）であった。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（保存期慢性腎臓病患者）

   多施設共同、ランダム化、プラセボ対照二重盲検試験を実施した。高リン血症を合併する保存期慢性腎臓病患者162例（キックリンカプセル^注）80例、プラセボ82例）を対象としてキックリンカプセル^注）1日1,500mgから投与を開始し、1日7,500mgまでの範囲で適宜増減し、プラセボを対照に12週間投与した。この結果、キックリンカプセル^注）投与群で投与開始時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は5.26±0.87mg/dLであり、投与終了時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は4.49±0.93mg/dLへと低下が認められた。プラセボ投与群では、投与開始時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は5.29±1.07mg/dL、投与終了時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は5.49±1.23mg/dLであった。投与終了時（治療期12週又は投与中止時）の血清リン濃度の治療期開始日（0週）からの変化量について、投与群を因子、0週の血清リン濃度の値及びeGFR（mL/min/1.73m²）カテゴリを説明変数とした共分散分析を行った結果、キックリンカプセル^注）群はプラセボ群と比較して統計的に有意な差が認められた¹¹⁾。本試験における副作用は31.3％（25/80例）に認められた。主な副作用は便秘16.3％（13/80例）、腹部不快感、腹部膨満、腹痛、悪心、各2.5％（2/80例）であった。重篤な副作用は、胃食道炎及び上部消化管出血（各1例）であった。

   

5. 17.1.5 国内長期投与試験（保存期慢性腎臓病患者）

   多施設共同、非盲検、非対照試験を実施した。高リン血症を合併する保存期慢性腎臓病患者105例を対象としてキックリンカプセル^注）1日1,500mgから投与を開始し、1日7,500mgまでの範囲で適宜増減を行い、48週間投与した。血清リン濃度は、投与開始時（平均値±標準偏差）5.15±0.83mg/dL、48週時（平均値±標準偏差）4.58±0.68mg/dL、投与終了時（平均値±標準偏差）4.96±0.98mg/dLであった¹²⁾。副作用発現率は31.4％（33/105例）であった。主な副作用は便秘18.1％（19/105例）、腹部膨満、悪心の各1.9％（2/105例）であった。重篤な副作用は、胃潰瘍及び結腸癌（各1例、同一被験者）であった。

1. 17.3.1 生物学的同等性試験

   ビキサロマー顆粒2,610mg/回（ビキサロマーとして2,250mg/回）とビキサロマーカプセル^注）2,250mg/回を、クロスオーバー法により健康成人男性に1日3回8日間（1日目のみ1日2回）食直前に経口投与し、尿中リン排泄量により生物学的同等性を検討した。その結果、ビキサロマー顆粒はビキサロマーカプセル^注）と生物学的に同等であることが示された¹³⁾。

   投与開始前及び投与開始後の1日平均尿中リン排泄量
   及び変化量（n=59）

   	1日平均尿中リン排泄量（mg/日）： 平均値（標準偏差）
   	投与開始前 －4日目～－1日目	投与開始後 5日目～8日目	変化量
   ビキサロマー 顆粒	818.13（74.24）	681.16（74.40）	－136.96（57.78）
   ビキサロマー カプセル注）	822.49（77.89）	671.06（83.35）	－151.43（63.44）

注）本剤の承認された剤形は顆粒である。

ビキサロマーはアミン機能性リン酸結合性ポリマーであり、消化管内でリン酸と結合して糞中へのリン排泄を促進することにより、消化管からのリン吸収を抑制し血中リン濃度を低下させる。

高リン食摂餌5/6腎臓摘出慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3%の混餌投与により、血漿リン濃度（AUC値）及びCa×P積（AUC値）を有意に低下させた¹⁴⁾。また、アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3%の混餌投与により、血漿リン濃度（AUC値）及びCa×P積（AUC値）を有意に低下させた¹⁵⁾。

ビタミンD負荷アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは2%の混餌投与により、大動脈中カルシウム量を有意に低下させた¹⁶⁾。

高リン食摂餌5/6腎臓摘出慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3%の混餌投与により、血漿 PTH濃度（AUC値）及び副甲状腺重量比を有意に低下させた¹⁷⁾。また、アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3%の混餌投与により、血漿 PTH濃度（AUC値）及び副甲状腺重量比を有意に低下させた¹⁸⁾。

アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3%の混餌投与により、大腿骨の空隙面積率及び線維化面積率を低下させた。類骨面積率に対しては、ビキサロマー投与による有意な変化は認められなかった¹⁹⁾。

アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3%の混餌投与により、血液pH及び血液重炭酸イオン濃度の低下を改善した²⁰⁾。