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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（マウス¹⁾）で胎児毒性（胎児体重の低値及び胎児の形態異常）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。2歳以下の乳幼児では成人に比べグアニル酸シクラーゼC受容体発現量が多いという報告²⁾があり、本剤の薬理作用の過剰発現によって重度な下痢のリスクが高まるおそれがある。動物実験（幼若マウス³⁾）で、重度の脱水による死亡例が報告されている。

副作用の発現に注意すること。一般に高齢者は生理機能が低下している。

1. 11.1.1 重度の下痢（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

健康成人24例に本剤0.109～3.27mg^注)を単回経口投与及び健康成人36例に本剤0.25～1mg^注)を1日1回7日間反復経口投与した結果、本剤及び活性代謝物である脱チロシン体の血漿中濃度は、すべての時点で定量下限未満であった^4),5)。更に、便秘型過敏性腸症候群患者446例に本剤0.0625～0.5mg^注)を1日1回4週間または8週間投与したときの本剤及び脱チロシン体血漿中濃度は、すべての時点で定量下限未満であった⁶⁾。この結果より、本剤の吸収性は非常に低いと推察された。

注)本剤の承認された1日通常用量は0.5mgである。

本剤は腸液において、タンパク質分解酵素により、活性代謝物である脱チロシン体に代謝され、更に小ペプチドや天然型アミノ酸に代謝された⁷⁾（in vitro試験）。

本剤はCYPの基質にはならず⁸⁾、また、本剤並びに活性代謝物である脱チロシン体はCYP分子種（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4/5）に対する阻害作用は弱く、CYP1A2、2B6及び3A4/5に対する誘導作用も示さなかった^9),10),11)（in vitro試験）。
本剤はP-gpの基質にはならず、排出又は取り込みトランスポーターのうち、OATP2B1に対して阻害作用（10μmol/Lにて55%の阻害）を示したが、P-gp、BCRP、MRP2、MRP3、MRP4、OATP1B1、OATP1B3、PEPT1及びOCTN1に対しては阻害作用を示さなかった（IC₅₀値＞10μmol/L）^12),13)。また、脱チロシン体は排出又は取り込みトランスポーターに対して阻害作用を示さなかった（IC₅₀値＞10μmol/L）¹³⁾（in vitro試験）。

• 〈便秘型過敏性腸症候群〉

  国内で実施された便秘型過敏性腸症候群患者を対象とした第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験及び長期投与試験における成績は以下のとおりであった。

  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験

     本剤0.5mgもしくはプラセボを1日1回12週間、朝食前に経口投与したときの結果は、2つの主要評価項目である12週間における過敏性腸症候群症状の全般改善効果のレスポンダー率及び12週間における完全自然排便のレスポンダー率に関して、本剤0.5mg群はプラセボ群を上回り有意な差が認められた。臨床検査値異常を含む副作用の発現割合はプラセボ群で5.2％（13/251例）、本剤0.5mg群で14.1％（35/249例）であり、本剤0.5mg群で2％以上認められた副作用は、下痢（9.2％、23/249例）のみであった¹⁴⁾。

     12週間における過敏性腸症候群症状の全般改善効果のレスポンダー率

     投与群	症例数	レスポンダー率	両側95%信頼区間		P値※	プラセボとの差
     			下限	上限
     プラセボ	251	17.5%	13.0	22.8	＜0.001	16.2%
     本剤0.5mg	249	33.7%	27.9	40.0
     ※：Fisher’s exact検定（有意水準：0.05）

     12週間における完全自然排便のレスポンダー率

     投与群	症例数	レスポンダー率	両側95%信頼区間		P値※	プラセボとの差
     			下限	上限
     プラセボ	251	19.1%	14.4	24.5	＜0.001	15.8%
     本剤0.5mg	249	34.9%	29.0	41.2
     ※：Fisher’s exact検定（有意水準：0.05）

  2. 17.1.2 国内長期投与試験

     上記の第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を完了した被験者のうち、移行基準を満たした症例を対象として、本剤0.5mgを1日1回朝食前に、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を含めて52週間経口投与した。本剤が52週間投与された164例における過敏性腸症候群症状の全般改善効果の週間レスポンダー率及び完全自然排便の週間レスポンダー率は、本剤投与開始後、経時的に上昇し、その後、概ね一定に推移した。臨床検査値異常を含む副作用の発現割合は23.2％（38/164例）であり、2％以上の副作用は、下痢（11.6％、19/164例）であった¹⁴⁾。

• 〈慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）〉

  国内で実施された慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）患者を対象とした第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験及び長期投与試験における成績は以下のとおりであった。

  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験

     本剤0.5mgもしくはプラセボを1日1回4週間、朝食前に経口投与したときの結果は、主要評価項目である評価期第1週における自然排便頻度（週平均値）の観察期からの変化量に関して、本剤0.5mg群はプラセボ群を上回り有意な差が認められた。臨床検査値異常を含む副作用の発現割合はプラセボ群で2.2％（2/90例）、本剤0.5mg群で19.6％（18/92例）であり、本剤0.5mg群で2％以上認められた副作用は、下痢（13.0％、12/92例）、血中カリウム増加（2.2％、2/92例）であった¹⁵⁾。

     評価期第1週における自然排便頻度（週平均値）の観察期からの変化量

     投与群	症例数	観察期の自然排便頻度	評価期第1週の自然排便頻度	観察期からの変化量	プラセボとの調整済み平均値の差 ［95％信頼区間］※	P値※
     プラセボ	88	1.74±0.64	3.22±1.78	1.48±1.84	2.53［1.64,3.42］	<0.001
     本剤0.5mg	91	1.67±0.75	5.69±3.92	4.02±3.82
     （平均値±標準偏差）

     ※：共分散分析（投与群、ベースライン値をモデルに含む）（有意水準：0.05）

  2. 17.1.4 国内長期投与試験

     上記の第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を完了した被験者のうち、移行基準を満たした症例を対象として、本剤0.5mgを1日1回朝食前に、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を含めて56週間経口投与した。本剤が56週間投与された65例における自然排便頻度の週平均値の変化量は、本剤投与開始後、早期に増加し、その後、概ね一定に推移した。臨床検査値異常を含む副作用の発現割合は本剤0.5mg群で30.4％（28/92例）であり、2％以上の副作用は、下痢（17.4％、16/92例）、軟便（4.3％、4/92例）、血中カリウム増加（2.2％、2/92例）であった¹⁵⁾。

本剤の腸管分泌及び腸管輸送能促進作用並びに大腸痛覚過敏改善作用が、排便異常及び腹痛・腹部不快感の改善に寄与すると考えられる。

1. 18.2.1 グアニル酸シクラーゼC（GC-C）受容体親和性

   本剤は、受容体結合実験において、ヒトGC-C受容体に高い親和性を示した¹⁶⁾（in vitro試験）。

2. 18.2.2 GC-C受容体刺激作用

   本剤は、ヒト結腸上皮細胞において、細胞内サイクリックGMP濃度を増加させた¹⁷⁾（in vitro試験）。

3. 18.2.3 腸管分泌及び腸管輸送能に対する作用

   本剤は、ラット及びマウスにおいて、腸管分泌を促進するとともに、小腸輸送能を促進させた^{18),19),20),21)}。

4. 18.2.4 大腸痛覚過敏に対する作用

   本剤は、ラット及びマウスにおいて、ストレスや大腸炎によって引き起こされる大腸痛覚過敏を抑制した^22),23),24)。