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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全を有する患者
   • 栄養不良状態、るいそう、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態の患者
   • 激しい筋肉運動を行った状態
   • 過度にアルコールを摂取した状態

   ,

2. 9.1.2 尿路感染、性器感染のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。,

3. 9.1.3 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）

   本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者

   投与しないこと。本剤の効果が期待できない。,,

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者

   投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の効果が十分に得られない可能性がある。,,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。類薬の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、本剤の動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行及び出生児の体重増加抑制が報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。,

1. 11.1.1 低血糖（1.0％^注1））

   低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α‒グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 腎盂腎炎（0.1％）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明）、敗血症（頻度不明）

   腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

3. 11.1.3 脱水（0.2%）

   口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,

4. 11.1.4 ケトアシドーシス（頻度不明）

   *ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。,,,,,

5. 11.1.5 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

雌雄ラットに本剤12.5、40、125、250mg/kg/日（250mg/kg/日群は雌のみで実施）を104週間反復経口投与したがん原性試験において、40mg/kg/日以上の雄及び125mg/kg/日以上の雌で副腎髄質の褐色細胞腫の発生頻度増加が認められた。ラットに本剤40mg/kg/日（雄）又は125mg/kg/日（雌）を反復経口投与したときの曝露量（AUC_24h）は、最大臨床推奨用量（1日1回100mg）の約10倍又は約60倍であった。

• 1. 16.1.1 健康成人

     健康成人男性に本剤1～300mg^注）を空腹時単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与後1～3時間でCmaxに達し、その後速やかに消失した¹⁾。

     単回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

     投与量	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUCinf （ng・h/mL）
     1mg	6	18±4	0.75±0.27	4.35±1.05	59±11
     3mg	6	54±16	0.92±0.20	10.01±2.28	245±35
     10mg	6	174±14	0.92±0.20	13.34±4.99	855±168
     30mg	6	524±103	1.58±1.11	12.43±5.05	2896±363
     100mg	6	1392±423	2.33±1.21	11.71±2.00	9696±2242
     300mg	5	3421±690	2.60±1.34	10.34±1.59	27299±4622
     （平均値±標準偏差）

• 〈2型糖尿病〉
  1. 16.1.2 単回投与

     2型糖尿病患者（8例）に、本剤50mgを食前単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは下図及び下表のとおりである²⁾。

     

     本剤50mg単回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

     投与量	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUCinf （ng・h/mL）
     50mg	1045±348	1.43±1.86	14.97±4.58	4821±1558
     （平均値±標準偏差、n＝8）

  2. 16.1.3 反復投与

     2型糖尿病患者（各群9例）に本剤50又は100mgを1日1回14日間食前反復経口投与したとき、最終投与後のCmaxは1225及び2030ng/mL、AUC_24hは4808及び9213ng・h/mLであった³⁾。

• 〈1型糖尿病〉
  1. 16.1.4 反復投与

     1型糖尿病患者（各群10、12又は10例）に本剤25、50又は100mgを1日1回14日間食前反復経口投与したとき、最終投与後のCmaxは694、1400及び2680ng/mL、AUC_24hは2510、5790及び10600ng・h/mLであった⁴⁾。

1. 16.2.1 生物学的利用率

   健康成人男女（14例）に本剤25mgを空腹時1時間持続静脈内投与又は100mgを空腹時単回経口投与^注）したとき、イプラグリフロジンの絶対バイオアベイラビリティは90.2％と高く、本剤の吸収は良好と考えられた⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人男性（30例）に本剤50mgを空腹時、食前又は食後単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食前投与のCmax及びAUClastの幾何平均比（90％信頼区間）は1.23（1.14～1.33）及び1.04（1.01～1.07）、空腹時投与に対する食後投与のCmax及びAUClastの幾何平均比（90％信頼区間）は0.82（0.76～0.89）及び1.00（0.97～1.03）であった²⁾。

イプラグリフロジンの血漿蛋白結合率は94.6％～96.5％であり、主要結合蛋白質はアルブミンであった^6),7)（in vitro試験）。

イプラグリフロジンは主にグルクロン酸抱合代謝を受け、ヒト血漿中には4種のグルクロン酸抱合代謝物が認められた⁸⁾。また、1種の硫酸抱合代謝物が少量認められた。イプラグリフロジンの主代謝酵素はUGT2B7であり、UGT2B4、UGT1A8及びUGT1A9も寄与することが示された⁹⁾（in vitro試験）。
イプラグリフロジンの各種CYP及びUGT分子種に対する阻害作用は弱く、CYP1A2及びCYP3A4に対する誘導作用もほとんど示さなかった^10),11),12)（in vitro試験）。

イプラグリフロジンはP‒gpの基質であった¹³⁾（in vitro試験）。
健康成人男性に本剤1～300mgを空腹時単回経口投与^注）したとき、未変化体の尿中排泄率は約1％であった¹⁾。
健康成人男性（6例）に¹⁴C‒イプラグリフロジン100mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後48時間までに大部分（84.4％）の放射能が排泄された。投与後144時間までの放射能の尿中及び糞中排泄率はそれぞれ67.9％及び32.7％（合計100.6％）であり、投与した放射能のほとんどは尿中又は糞中に排泄された。呼気中には放射能は検出されなかった¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能低下患者

   腎機能の程度が異なる2型糖尿病患者（25例）に、本剤50mgを食前単回経口投与したとき、腎機能正常患者（8例）に対する軽度腎機能低下患者（eGFR：60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満、9例）のCmax及びAUCinfの幾何平均比（90％信頼区間）は1.12（0.83～1.52）及び0.94（0.69～1.26）、中等度腎機能低下患者（eGFR：30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満、8例）のCmax及びAUCinfの幾何平均比（90％信頼区間）は1.17（0.85～1.60）及び1.21（0.89～1.65）であった²⁾。一方、腎機能の程度が異なる2型糖尿病患者に本剤100mgを空腹時単回経口投与したとき、腎機能正常患者（8例）に対する重度腎機能低下患者（8例）のCmax及びAUCinfの幾何平均比（90％信頼区間）は1.05（0.85～1.31）及び1.47（1.12～1.92）であった²⁾（外国人データ）。,,,

2. 16.6.2 肝機能低下患者

   中等度（Child‒Pugh分類B、スコア7～9）の肝機能低下患者（8例）に本剤100mgを空腹時単回経口投与したとき、健康成人（8例）に対する中等度肝機能低下患者のCmax及びAUCinfの幾何平均比（90％信頼区間）は1.27（0.93～1.73）及び1.25（0.94～1.66）であった¹⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康な高齢（25例）及び非高齢（24例）男女に本剤100mgを食前反復経口投与したとき、非高齢男性に対する高齢男性のCmax及びAUC_24hの幾何平均比（90％信頼区間）は0.99（0.84～1.16）及び1.21（1.06～1.38）であった。一方、非高齢女性に対する高齢女性のCmax及びAUC_24hの幾何平均比（90％信頼区間）は1.25（1.06～1.49）及び1.45（1.27～1.67）であった²⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 イプラグリフロジンが及ぼす影響

   イプラグリフロジンは以下の薬物の薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった。
   シタグリプチン^※）16)、メトホルミン^※）17)、ミグリトール²⁾、ピオグリタゾン^※）16)、グリメピリド^※）16)、ミチグリニド²⁾、フロセミド^※）2)

2. 16.7.2 イプラグリフロジンが受ける影響

   以下の薬物はイプラグリフロジンの薬物動態に明らかな影響を及ぼさなかった。
   シタグリプチン^※）16)、ミグリトール²⁾、ピオグリタゾン^※）16)、グリメピリド^※）16)、ミチグリニド²⁾

※）外国人データ

1. 16.8.1 薬力学（尿中グルコース排泄量）

   腎機能の程度が異なる2型糖尿病患者（25例）に、本剤50mgを食前単回経口投与したとき、1日あたりの尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量は、腎機能正常患者で約71g、軽度腎機能低下患者で約61g、中等度腎機能低下患者で約38gであり、腎機能低下患者で低かった²⁾。一方、腎機能の程度が異なる2型糖尿病患者に本剤100mgを空腹時単回経口投与したとき、20時間あたりの尿中グルコース排泄量は、腎機能正常患者で約49g（ベースライン値：約1g）であったのに対し、重度腎機能低下患者では約12g（ベースライン値：約2g）であった²⁾（外国人データ）。

注）本剤の承認された1回用量は50mg（効果不十分な場合は100mgまで）である。

いずれの試験もLOCF（Last observation carried forward）法を適用した。

• 〈2型糖尿病〉
• ○単独療法
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相二重盲検比較試験

     食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤（12.5、25、50、100mg）^注）又はプラセボを1日1回12週間投与した。HbA1c値（NGSP値）のベースラインから最終評価時までの変化量について、プラセボ（69例）との調整済み平均値の差[95%信頼区間]は25mg（74例）で－0.97％[－1.210,－0.721]、50mg（72例）で－1.29％[－1.536,－1.041]、100mg（72例）で－1.31％[－1.554,－1.060]であった¹⁸⁾。低血糖症状の副作用発現割合は本剤100mgで1.4％（72例中1例）、本剤12.5mg、25mg、50mg、プラセボは0％（74例、74例、72例、69例中0例）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

     食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤50mg又はプラセボを1日1回16週間投与した。結果は次表のとおりであった¹⁹⁾。低血糖症状の副作用発現割合は本剤50mg及びプラセボでそれぞれ0％（62例中0例）及び0％（67例中0例）であった。

     第Ⅲ相二重盲検比較試験の結果（最終評価時）

     投与群	HbA1c（％）			空腹時血糖（mg/dL）
     	ベースラインの平均値 （標準偏差）	ベースラインからの変化量の平均値 （標準偏差）	プラセボとの調整済み平均値の差 ［95％信頼区間］a	ベースラインからの変化量の平均値 （標準偏差）	プラセボとの調整済み平均値の差 ［95％信頼区間］b
     プラセボ（n＝67）	8.25（0.678）	0.54（1.003）	－	6.3（30.05）	－
     本剤50mg（n＝62）	8.40（0.857）	－0.76（0.697）	－1.24※ ［－1.537,－0.950］	－40.2（33.34）	－45.8※ ［－55.50,－36.10］

     • a：共分散分析（投与群、スクリーニング期開始前8週以内の血糖降下薬投与の有無及びベースラインのHbA1c値をモデルに含む）
     • b：共分散分析（投与群、スクリーニング期開始前8週以内の血糖降下薬投与の有無及びベースラインの空腹時血糖値をモデルに含む）
     • ^※：P＜0.001
  3. 17.1.3 国内長期投与試験（24週）

     食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（174例）を対象に、本剤50mgを1日1回24週間投与した結果、HbA1c値（NGSP値：平均値±標準偏差）のベースライン（7.65±0.663％）から最終評価時までの変化量は－0.32±0.671％であった²⁰⁾。低血糖症状の副作用発現割合は1.7％（174例中3例）であった。

  4. 17.1.4 国内長期投与試験（52週）

     食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（182例）を対象に、本剤50mg又は100mg（増量時）を1日1回52週間投与した結果、HbA1c値（NGSP値：平均値±標準偏差）のベースライン（7.93±0.791％）から最終評価時までの変化量は－0.51±0.806％であった。また、朝食前及び朝食後投与における検討において、食前・食後の投与による効果に影響はみられなかった²¹⁾。低血糖症状の副作用発現割合は1.1％（182例中2例）であった。

• ○併用療法（メトホルミン、ピオグリタゾン、スルホニルウレア剤との併用試験）
  1. 17.1.5 国内二重盲検比較試験

     食事療法、運動療法に加えてメトホルミン、ピオグリタゾン、スルホニルウレア剤で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤50mg又はプラセボを1日1回24週間投与した。結果は次表のとおりであった^22),23),24)。併用療法における低血糖症状の副作用発現割合は本剤50mg及びプラセボでそれぞれメトホルミン併用時0％（112例中0例）及び0％（56例中0例）、ピオグリタゾン併用時1.0％（97例中1例）及び0％（54例中0例）、スルホニルウレア剤併用時0.6％（166例中1例）及び1.3％（76例中1例）であった。

     メトホルミン、ピオグリタゾン、スルホニルウレア剤との併用試験の結果（最終評価時）

     試験名 投与群	HbA1c（%）
     	ベースラインの平均値 （標準偏差）	ベースラインからの変化量の平均値 （標準偏差）	プラセボとの調整済み平均値の差 [95%信頼区間]a
     メトホルミン併用試験
     メトホルミン 単独投与（n=56）	8.38 （0.738）	0.38 （0.708）	－
     本剤50mg併用投与（n=112）	8.25 （0.719）	−0.87 （0.655）	−1.30※ [−1.501,−1.095]
     ピオグリタゾン併用試験
     ピオグリタゾン 単独投与（n=54）	8.39 （0.644）	0.22 （0.811）	－
     本剤50mg併用投与（n=97）	8.24 （0.670）	−0.64 （0.609）	−0.88※ [−1.108,−0.648]
     スルホニルウレア剤併用試験
     スルホニルウレア剤単独投与（n=75）	8.34 （0.727）	0.32 （0.963）	－
     本剤50mg併用投与（n=165）	8.38 （0.641）	−0.83 （0.717）	−1.14※ [−1.348,−0.936]

     • a：共分散分析（投与群、ベースラインのHbA1c値をモデルに含む）
     • ^※：P＜0.001
  2. 17.1.6 国内長期継続投与試験

     上記17.1.5の二重盲検比較試験終了後、本剤50mg又は100mg（増量時）を1日1回28週間（合計52週間）継続投与した。HbA1c値（NGSP値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量はメトホルミンを併用した群（112例）で－0.95±0.671％、ピオグリタゾンを併用した群（97例）で－0.74±0.694％、スルホニルウレア剤を投与した群（165例）で－0.84±0.714％であった^22),23),24)。低血糖症状の副作用発現割合はメトホルミン併用時0％（112例中0例）、ピオグリタゾン併用時1.0％（97例中1例）、スルホニルウレア剤併用時3.0％（166例中5例）であった。

• ○併用療法（α‒グルコシダーゼ阻害剤、DPP‒4阻害剤、ナテグリニドとの併用試験）
  1. 17.1.7 国内併用試験

     食事療法、運動療法に加えてα‒グルコシダーゼ阻害剤、DPP-4阻害剤、ナテグリニドで血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤50mg又は100mg（増量時）を1日1回52週間投与した。HbA1c値（NGSP値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量はα‒グルコシダーゼ阻害剤を併用した群（109例）で－0.82±0.712％、DPP-4阻害剤を併用した群（105例）で－0.81±0.617％、ナテグリニドを併用した群（118例）で－0.75±0.720％であった（ベースラインはそれぞれ、7.96±0.820％、7.84±0.767％、7.99±0.801％であった）^25),26),27)。低血糖症状の副作用発現割合はα‒グルコシダーゼ阻害剤併用時0％（113例中0例）、DPP-4阻害剤併用時0.9％（106例中1例）、ナテグリニド併用時2.5％（122例中3例）であった。

• ○併用療法（インスリン製剤との併用試験）
  1. 17.1.8 国内二重盲検比較試験

     インスリン製剤単独療法又はインスリン製剤とDPP-4阻害剤との併用（インスリン製剤：中間型、持効型溶解、混合型のいずれか単剤を使用、1日投与量は8単位以上40単位以下）で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤50mg又はプラセボを1日1回16週間投与した。結果は次表のとおりであった²⁸⁾。併用療法における低血糖症状の副作用発現割合は本剤50mg及びプラセボでそれぞれ29.1%（175例中51例）、14.9%（87例中13例）であった。

     インスリン製剤との併用試験の結果（最終評価時）

     投与群	HbA1c（%）
     	ベースラインの平均値 （標準偏差）	ベースラインからの変化量の平均値 （標準偏差）	プラセボとの調整済み平均値の差 [95%信頼区間]a
     インスリン 単独投与（n=87）	8.62 （0.86）	0.27 （0.65）	－
     本剤50mg併用投与（n=168）	8.67 （0.77）	－0.79 （0.66）	－1.07※ [－1.24,－0.91]

     • a：共分散分析（投与群、ベースラインのHbA1c値、DPP-4阻害剤使用の有無をモデルに含む）
     • ^※：P＜0.001
  2. 17.1.9 国内長期継続投与試験

     上記17.1.8の二重盲検比較試験終了後、本剤50mg又は100mg（増量時）を1日1回36週間（合計52週間）継続投与した。HbA1c値（NGSP値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量は－0.83±0.72％（168例）であった²⁹⁾。低血糖症状の副作用発現割合は36.0%（175例中63例）であった。

• ○併用療法（GLP-1受容体作動薬との併用試験）
  1. 17.1.10 国内併用試験

     GLP-1受容体作動薬単独療法又はGLP-1受容体作動薬とスルホニルウレア剤との併用療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（103例）を対象に、本剤50mg又は100mg（増量時）を1日1回52週間投与した結果、HbA1c値（NGSP値：平均値±標準偏差）のベースライン（8.81±0.89％）から最終評価時までの変化量は－0.92±0.80％であった³⁰⁾。低血糖症状の副作用発現割合は8.7%（103例中9例）であった。

• ○腎機能低下患者での効果
  1. 17.1.11 国内二重盲検比較試験

     食事療法、運動療法もしくはα‒グルコシダーゼ阻害剤、ピオグリタゾン、スルホニルウレア剤で血糖コントロールが不十分かつ軽度（eGFR：60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満）から中等度（eGFR：30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）の腎機能低下を伴う2型糖尿病患者を対象に、本剤50mg又はプラセボを1日1回24週間投与した。結果は次表のとおりであった³¹⁾。低血糖症状の副作用発現割合は本剤50mg及びプラセボでそれぞれ軽度腎機能低下患者で0％（61例中0例）及び0％（23例中0例）、中等度腎機能低下患者で1.7％（58例中1例）及び0％（23例中0例）であった。,,

     腎機能低下患者での二重盲検比較試験の結果（最終評価時）

     HbA1c（％）	全体（軽度～中等度） 腎機能低下患者		軽度 腎機能低下患者		中等度 腎機能低下患者
     	プラセボ （n＝46）	本剤50mg （n＝118）	プラセボ （n＝23）	本剤50mg （n＝60）	プラセボ （n＝23）	本剤50mg （n＝58）
     ベースラインの平均値 （標準偏差）	7.52 （0.536）	7.52 （0.550）	7.57 （0.523）	7.45 （0.485）	7.47 （0.554）	7.59 （0.605）
     ベースラインからの変化量の平均値 （標準偏差）	－0.17 （0.516）	－0.42 （0.514）	－0.26 （0.522）	－0.56 （0.397）	－0.09 （0.507）	－0.28 （0.581）
     プラセボとの調整済み平均値の差［95％信頼区間］	－	－0.25a ［－0.415,－0.080］	－	－0.35b ［－0.545,－0.153］	－	－0.17b ［－0.449,0.103］
     P値	－	P＝0.004a	－	P＜0.001b	－	P＝0.215b

     • a：共分散分析（投与群、ベースラインのHbA1c値及びeGFRのカテゴリーをモデルに含む）
     • b：共分散分析（投与群、ベースラインのHbA1c値をモデルに含む）
  2. 17.1.12 国内長期継続投与試験

     上記17.1.11の二重盲検比較試験終了後、本剤50mg又は100mg（増量時）を1日1回28週間（合計52週間）継続投与した。HbA1c値（NGSP値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量は－0.44±0.595％であった。腎機能別にサブグループ解析した結果、軽度腎機能低下患者では－0.54±0.478％、中等度腎機能低下患者では－0.33±0.684％であった³¹⁾。低血糖症状の副作用発現割合は軽度腎機能低下患者で6.6％（61例中4例）、中等度腎機能低下患者で3.4％（58例中2例）であった。,,

• 〈1型糖尿病（併用療法）〉
  1. 17.1.13 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

     インスリン製剤で血糖コントロールが不十分な1型糖尿病患者を対象に、本剤50mg又はプラセボを1日1回24週間投与した。併用薬であるインスリン製剤の投与量は、併用開始時に、ベースラインから6週間前の時点におけるインスリン製剤の1日投与量から15%減量することが推奨された。結果は次表のとおりであった³²⁾。低血糖の副作用発現割合は本剤50mg及びプラセボでそれぞれ97.4%（115例中112例）及び85.0%（60例中51例）であった。また、第三者の介助が必要な低血糖症状の副作用発現割合は本剤50mg及びプラセボでそれぞれ0%（115例中0例）及び1.7%（60例中1例）であった。,

     第Ⅲ相二重盲検比較試験の結果（最終評価時）

     投与群	HbA1c（%）			総インスリン1日投与量（IU）
     	ベースラインの平均値 （標準偏差）	ベースライン からの変化量の平均値 （標準偏差）	プラセボとの調整済み平均値の差 [95% 信頼区間]a	ベースラインの平均値 （標準偏差）	ベースライン からの変化量の平均値 （標準偏差）	プラセボとの調整済み平均値の差 [95% 信頼区間]b
     プラセボ （n=59）	8.67（0.79）	－0.11（0.64）	－	50.48（24.95）	0.63（4.52）	－
     本剤50mg（n=115）	8.68（0.81）	－0.47（0.74）	－0.36※ [－0.57,－0.14]	49.24（22.58）	－6.64（6.22）	－7.35※※ [－9.09, －5.61]

     • a：共分散分析（投与群、ベースラインのHbA1c値をモデルに含む）
     • b：共分散分析（投与群、ベースラインの総インスリン投与量をモデルに含む）
     • ^※：P＝0.001、^※※：P＜0.001
  2. 17.1.14 国内長期継続投与試験

     上記17.1.13の二重盲検比較試験終了後、本剤50mg又は100mg（増量時）を1日1回28週間（合計52週間）継続投与した。HbA1c値（NGSP値：平均値±標準偏差）のベースラインから最終評価時までの変化量は－0.33±0.72%であった³²⁾。低血糖の副作用発現割合は100%（115例中115例）であった。第三者の介助が必要な低血糖症状の副作用発現割合は0.9%（115例中1例）であった。

注）本剤の承認された1回用量は50mg（効果不十分な場合は100mgまで）である。

Na⁺/グルコース共輸送担体（SGLT：Na⁺‒glucose cotransporter）は、Na⁺の濃度勾配を駆動力としてグルコースを細胞内へ能動輸送するトランスポーターである。ヒトにおけるSGLT1とSGLT2の機能について、消化管におけるグルコース吸収はSGLT1が、腎近位尿細管におけるグルコース再吸収はSGLT2が、それぞれ主たる役割を担っていることが明らかになっている³³⁾。イプラグリフロジンは腎近位尿細管に発現するSGLT2を阻害し、血液中の過剰なグルコースを体外に排出することで血糖降下作用を発揮する。

1. 18.2.1 ヒトSGLT2阻害作用

   イプラグリフロジンは、ヒトSGLT2に対して選択的な阻害作用を示し、その50％阻害濃度（IC₅₀値）は、7.38nmol/Lであった。SGLT1に対するIC₅₀値は、1880nmol/Lであった³⁴⁾（in vitro試験）。

2. 18.2.2 尿中グルコース排泄促進作用及び血糖降下作用

   イプラグリフロジンは、正常マウス、ニコチンアミド/ストレプトゾトシン誘発軽症2型糖尿病マウス及び2型糖尿病KK‒A^yマウスにおいて単回経口投与により投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた³⁵⁾。また、イプラグリフロジンは、それらのマウスにおいて単回経口投与により液体栄養剤負荷後の血糖値上昇を抑制した³⁶⁾。更に、イプラグリフロジンは2型糖尿病KK‒A^yマウス並びにdb/dbマウスにおいて、1日1回28日間の反復経口投与によりHbA1c低下作用を示した^37),38)。
   イプラグリフロジンは、ストレプトゾトシン誘発1型糖尿病ラットにおいて単回経口投与により投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量を増加させ、グルコース溶液負荷後の血糖値上昇を抑制した。更に1日1回28日間の反復経口投与によりHbA1c低下作用を示した³⁹⁾。
   2型糖尿病患者を対象に、本剤50mg、100mg又はプラセボを1日1回14日間投与したところ、本剤投与群において最終投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量はベースラインから増加した。また、空腹時血糖値はベースラインから減少した³⁾。
   1型糖尿病患者を対象に、本剤25mg、50mg、100mg又はプラセボを1日1回14日間投与したところ、本剤投与群において初回投与後及び最終投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量はベースラインから増加した。また、空腹時血糖値はベースラインから減少した⁴⁾。