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1. 9.1.1 感染症のある患者

   感染症が悪化する可能性がある。,

2. 9.1.2 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。

3. 9.1.3 **C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者

   **C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。

腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で催奇形作用、胎児毒性が報告されている¹⁾。ヒトで胎盤を通過することが報告されている²⁾。妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害）の報告がある^3),4)。

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。

特に2歳未満の乳幼児例において、リンパ腫等の悪性腫瘍の発現の可能性が高い。腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び骨髄移植での小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 急性腎障害（0.1～5％未満）、ネフローゼ症候群（0.1％未満）

     ,,

  2. 11.1.2 心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害（各0.1～5％未満）

     心筋障害（ST-T変化、心機能低下、心内腔拡大、壁肥厚等）、心不全、心室性あるいは上室性の不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留があらわれることがある。

  3. 11.1.3 中枢神経系障害（0.1～5％未満）

     可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、視覚障害、麻痺等の症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。

  4. 11.1.4 脳血管障害（0.1～5％未満）

     脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うこと。

  5. 11.1.5 血栓性微小血管障害（0.1～5％未満）

     **溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。

  6. 11.1.6 汎血球減少症、血小板減少性紫斑病（各0.1～5％未満）、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）
  7. 11.1.7 イレウス（0.1～5％未満）
  8. 11.1.8 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
  9. 11.1.9 呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（各0.1～5％未満）
  10. 11.1.10 感染症（15％以上）

      細菌性、ウイルス性、真菌性あるいは原虫性感染症が発現又は増悪することがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質の投与等を行うこと。,,

  11. 11.1.11 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

      本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  12. 11.1.12 BKウイルス腎症（頻度不明）
  13. 11.1.13 リンパ腫等の悪性腫瘍（0.1～5％未満）

      Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫（初期症状：発熱、リンパ節腫大等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。特に抗リンパ球抗体の併用例において、発現の可能性が高い。また、過度の免疫抑制により、悪性腫瘍発現の可能性が高まることがある。,

  14. 11.1.14 膵炎（0.1～5％未満）

  15. 11.1.15 糖尿病及び糖尿病の悪化（0.1～5％未満）、高血糖（15％以上）

  16. 11.1.16 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

      AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特にリンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。

1. 15.2.1 ラット（1.0～3.0mg/kg、皮下投与）で、精子数の減少及び精子運動能の低下が、また高用量群では繁殖能の軽度低下が認められた⁸⁾。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人16例に本剤1.5mg、4mg及び10mgを経口投与したとき、AUCの平均値は各々75.10、205.91、516.26ng・h/mLであり、投与量に比例して増加した。消失半減期は36.5時間であった⁹⁾。
   本剤及びプログラフカプセルを健康成人24例に反復経口投与したときの定常状態の血中濃度を以下に示したが、本剤のAUCはプログラフカプセルの93％であった¹⁰⁾（外国人データ）。

   

2. 16.1.2 新規移植患者
   1. (1) 腎移植

      外国人新規腎移植患者に本剤もしくはプログラフカプセルを投与したときのAUC及びトラフ濃度は次のとおりであった¹¹⁾。術直後の本剤の血中濃度はプログラフカプセルより低い傾向にあった。,

      

      表1　新規腎移植患者でのAUC及びトラフ濃度（外国人データ）

      		グラセプター （n=34）	プログラフ （n=32）
      初日	投与量（mg/kg/日）	0.189±0.010	0.185±0.024
      	AUC0-24（ng・h/mL）	231.91±102.33	361.49±214.65
      	トラフ濃度※（ng/mL）	8.25±5.01	10.12±6.98
      14日	投与量（mg/kg/日）	0.203±0.046	0.190±0.063
      	AUC0-24（ng・h/mL）	363.93±96.61	343.69±105.83
      	トラフ濃度※（ng/mL）	9.64±3.25	10.02±3.04
      6週	投与量（mg/kg/日）	0.175±0.057	0.164±0.065
      	AUC0-24（ng・h/mL）	331.49±86.82	382.60±171.22
      	トラフ濃度※（ng/mL）	9.60±2.93	12.06±5.91
      （平均値±S.D.）

      ※ グラセプター（1日1回投与）は投与24時間後濃度、プログラフ（1日2回投与）は2回目投与12時間後濃度

      市販後の調査において新規腎移植患者における移植初期の投与量とトラフ濃度は次のとおりであった¹²⁾。

      

   2. (2) 肝移植

      外国人新規肝移植患者に本剤もしくはプログラフカプセルを投与したときのAUC及びトラフ濃度は次のとおりであった¹³⁾。術直後の本剤の血中濃度はプログラフカプセルより低い傾向にあった。,

      

      表2　新規肝移植患者でのAUC及びトラフ濃度（外国人データ）

      		グラセプター （n=45）	プログラフ （n=32）
      初日	投与量（mg/kg/日）	0.118±0.023	0.112±0.034
      	AUC0-24（ng・h/mL）	145.97±103.03	263.82±153.36
      	トラフ濃度※（ng/mL）	4.21±3.31	8.98±5.90
      14日	投与量（mg/kg/日）	0.221±0.097	0.176±0.079
      	AUC0-24（ng・h/mL）	324.19±119.07	286.99±88.03
      	トラフ濃度※（ng/mL）	8.82±3.18	8.53±2.85
      6週	投与量（mg/kg/日）	0.209±0.095	0.165±0.076
      	AUC0-24（ng・h/mL）	364.28±110.52	301.10±60.76
      	トラフ濃度※（ng/mL）	9.96±3.53	9.70±3.21
      （平均値±S.D.）

      ※ グラセプター（1日1回投与）は投与24時間後濃度、プログラフ（1日2回投与）は2回目投与12時間後濃度

      市販後の調査において新規肝移植患者における移植初期の投与量とトラフ濃度は次のとおりであった¹⁴⁾。

      

3. 16.1.3 切り換え試験

   安定期腎、肝及び心移植患者において、プログラフカプセルから本剤に切り換えた後のトラフ濃度はプログラフとほぼ同程度かやや低下する傾向にあった^{15),16),17),18),19),20)}（外国人データを含む）。,

   表3　安定期移植患者においてプログラフからグラセプターへ切り換えたときのトラフ濃度

   試験	n	プログラフ		グラセプター※
   		投与量 （mg/日）	トラフ濃度※※ （ng/mL）	投与量 （mg/日）	トラフ濃度※※ （ng/mL）
   国内腎移植	35	3.23±1.68	3.71±1.62	3.29±1.67	3.71±1.38
   海外腎移植	66	5.8±3.51	6.73±1.99	5.9±3.34	6.08±1.80
   海外腎移植	60	5.18±3.28	7.28±1.93	5.18±3.28	6.70±1.94
   海外肝移植	62	5.2±3.48	7.11±2.54	5.2±3.41	5.53±1.78
   海外小児肝移植	18	5.3±3.27	5.9±2.9	5.4±3.40	5.3±2.6
   海外心移植	45	5.27±3.17	8.28±2.51	5.27±3.17	7.24±2.32
   ※切り換え後7～14日目の値 ※※ グラセプター（1日1回投与）は投与24時間後濃度、プログラフ（1日2回投与）は2回目投与12時間後濃度

4. 16.1.4 小児移植患者

   安定期小児肝移植患者（18例）において、プログラフカプセルから本剤に切り換えた後のAUCはプログラフカプセルと同等であった¹⁹⁾（外国人データ）。,
   小児肝移植患者（平均年齢5.3歳）においては、本剤と同一成分を含むプログラフカプセルを投与した場合、成人に比べ体重換算で2.7～4.4倍の経口投与量で同程度の血清中濃度が得られた²¹⁾（外国人でのプログラフのデータ）。
   小児小腸移植患者（平均年齢2.9歳）においては、本剤と同一成分を含むプログラフカプセルを投与した場合、成人に比べ体重換算で1.3～2.5倍の経口投与量で同程度の血漿中濃度が得られた²²⁾（外国人でのプログラフのデータ）。

5. 16.1.5 骨髄移植

   骨髄移植患者（13例）に本剤を投与したときの血中濃度パラメータは次のとおりであった²³⁾。

   表4　骨髄移植患者の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （ng・h/mL）	トラフ濃度 （ng/mL）
   3.46±3.39	3.23±2.39	16.64±8.60	217.56±100.01	6.03±2.65
   （平均値±S.D.、n=13）

6. 16.1.6 プログラフカプセルとプログラフ顆粒の比較

   顆粒のカプセルに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08であった。プログラフカプセルとプログラフ顆粒の生物学的同等性は検証されていない。

1. 16.2.1 健康成人にて食事による本剤薬物動態パラメータへの影響を検討したところ、朝食直後及び食後1.5時間に経口投与した場合は空腹時に比べ有意にCmax及びAUCの低下がみられ、Tmaxは延長した²⁴⁾（外国人データ）。

   表5　グラセプターの薬物動態に及ぼす食事タイミングの影響

   投与タイミング	Cmax（ng/mL）	AUC0-∞（ng・h/mL）
   空腹時投与	8.88±4.01	202.6±78.7
   朝食前1時間	7.27±1.89（0.865※）	179.7±57.3（0.900※）
   朝食直後	6.39±3.79（0.722※）	150.1±71.3（0.734※）
   朝食後1.5時間	6.53±1.87（0.771※）	129.8±46.6（0.646※）
   （投与量5mg、平均値±S.D.、n=23～24）

   ※空腹時投与に対する幾何平均比

2. 16.2.2 本剤を夜に投与したときのAUCはプログラフカプセルと同様に朝投与に比べて約35％低下した²⁵⁾（外国人データ）。

   表6　グラセプターの薬物動態に及ぼす投与時刻の影響

   投与時刻	Cmax（ng/mL）	AUC0-∞（ng・h/mL）
   グラセプター（朝）	7.29±2.368	178±58.8
   グラセプター（夜）	6.47±1.798（0.893※）	115±50.6（0.636※）
   プログラフ（朝）	23.0±8.01	254±119.6
   プログラフ（夜）	9.23±3.814（0.385※）	168±92.1（0.648※）
   （投与量5mg、平均値±S.D.、n=23～24）

   ※朝投与に対する幾何平均比

1. 16.3.1 本剤の血漿蛋白結合率は98.8％以上であった。
2. 16.3.2 肝移植後の授乳婦6例にて本剤の乳汁中移行を検討したところ、平均血漿中濃度の約半分の移行が認められた⁴⁾（外国人でのプログラフのデータ）。
3. 16.3.3 ラットに¹⁴C標識タクロリムス0.32mg/kgを静注したところ、5分後には放射能はほとんどの組織に移行し、特に副腎、肺、心臓、甲状腺に高かった。移行した放射能は血中濃度の低下とともに消失した。なお、大脳、小脳へは低濃度の移行が認められ、放射能の消失は遅かった²⁶⁾。

1. 16.4.1 **本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5で代謝される。
2. 16.4.2 肝移植患者での血中、尿中及び胆汁中代謝物は主として脱メチル体及び水酸化体であった²⁷⁾（外国人でのプログラフのデータ）。

代謝物の大部分は胆汁中に排泄され、未変化体の尿中排泄率は1％以下であった²⁸⁾（外国人でのプログラフのデータ）。なお、本剤の血中濃度は腎機能あるいは透析による影響を受けない。

本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため、CYP3A4で代謝される他の薬物との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4を誘導する薬物との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。一方、本剤がCYP3A4での代謝を阻害することにより、CYP3A4で代謝される他の薬物の血中濃度を上昇させる可能性がある。また、本剤の血漿蛋白結合率は98.8％以上と高いので、血漿蛋白との親和性が強い薬剤との相互作用の可能性がある。

1. 17.1.1 腎移植における拒絶反応の抑制
   1. (1) 海外第Ⅲ相新規試験（成人）

      新規腎移植患者を対象とした非盲検多施設共同試験における本剤とプログラフカプセルの移植から1年後の成績は、累積生存率は本剤群98.6％、プログラフカプセル群95.7％であった。累積生着率は、本剤群96.7％、プログラフカプセル群92.9％であった。拒絶反応が発現した症例は、本剤群22/214例（10.3％）、プログラフカプセル群16/212例（7.5％）であった²⁹⁾（外国人データ）。

   2. (2) 海外第Ⅱ相新規試験（成人）

      新規投与例（60例）に6週間投与して検討した結果、累積生存率は100％、累積生着率は98.3％、拒絶反応が発現した症例は8/60例（13.3％）であった¹¹⁾（外国人データ）。

   3. (3) 国内及び海外第Ⅱ相切換え試験（成人）

      プログラフカプセルから同じ1日量となるグラセプターカプセルへの切り換え例（国内35例、外国人135例）での検討では、全例で拒絶反応の発現は認められず、移植腎の生着が維持された^15),16),17)。

   4. (4) **国内第Ⅲ相試験（移植前投与期間延長）（成人）

      **抗ドナー抗体陽性・抗HLA抗体陽性の生体腎移植患者に、移植28～7日前から移植1日前までプログラフカプセル又はグラセプターカプセルを投与した結果、腎移植実施率は91.7％（22/24例）であった³⁰⁾。

2. 17.1.2 肝移植における拒絶反応の抑制
   1. (1) 海外第Ⅱ相新規試験（成人）

      新規投与例（67例）に6週間投与して検討した結果、累積生存率は98.4％、累積生着率は96.9％、拒絶反応が発現した症例は18/67例（26.9％）であった¹³⁾（外国人データ）。

   2. (2) 海外第Ⅱ相切換え試験（成人、小児）

      プログラフカプセルから同じ1日量となるグラセプターカプセルへの切り換え例（成人69例、小児18例）での検討では、成人1例で拒絶反応が発現したが、全例で移植肝の生着が維持された¹⁸⁾（外国人データ）。

3. 17.1.3 心移植における拒絶反応の抑制
   1. (1) 海外第Ⅱ相切換え試験（成人）

      プログラフカプセルから同じ1日量となるグラセプターカプセルへの切り換え例（82例）での検討では、全例で拒絶反応の発現は認められず、移植心の生着が維持された²⁰⁾（外国人データ）。

4. 17.1.4 肺移植における拒絶反応の抑制

   承認時までの臨床試験における本剤の使用経験はない。

5. 17.1.5 膵移植における拒絶反応の抑制

   承認時までの臨床試験における本剤の使用経験はない。

6. 17.1.6 小腸移植における拒絶反応の抑制

   小腸移植における本剤の使用経験はない。

7. 17.1.7 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
   1. (1) 国内第Ⅱ相新規試験（成人）

      承認時までの臨床試験において、骨髄移植後の移植片対宿主病（GVHD）の予防を目的に本剤を投与した15例中、予後に影響を及ぼし、治療が必要となるgradeⅡ以上のGVHDの発現は、7例（46.7％）であった²³⁾。

1. 17.2.1 腎移植における拒絶反応の抑制
   1. (1) 特定使用成績調査

      市販後の調査において、新規移植例249例における移植24週後時点の累積生存率及び累積生着率は98.2％、累積拒絶反応発現率は16.1％であった。プログラフ経口製剤からの切り換え例103例における本剤投与開始24週後時点の累積生存率及び累積生着率は99.0％、累積拒絶反応発現率は1.1％であった¹²⁾。

2. 17.2.2 肝移植における拒絶反応の抑制
   1. (1) 特定使用成績調査

      市販後の調査において、新規投与例24例の移植1年後時点での累積生存率及び累積生着率は94.1％、累積拒絶反応発現率は20.8％であった。プログラフ経口製剤からの切り換え例117例の投与開始後24週時点での累積生存率及び累積生着率は100.0％、累積拒絶反応発現率は2.6％であった¹⁴⁾。

3. 17.2.3 肺移植における拒絶反応の抑制
   1. (1) 特定使用成績調査

      市販後の調査において、肺移植切り換え例7例の本剤投与開始24週後時点での拒絶反応の発現は認められず、全例生存しており、移植肺の生着が維持された。

4. 17.2.4 膵移植における拒絶反応の抑制
   1. (1) 特定使用成績調査

      市販後の調査において、膵移植切り換え例10例は本剤投与開始24週後時点で全例生存しており、2例で拒絶反応が発現したが、全例移植膵の生着が維持された。

5. 17.2.5 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
   1. (1) 特定使用成績調査

      市販後の調査において、プログラフ経口製剤からの切り換え例48例の本剤投与開始16週後時点での累積生存率は100.0％、累積原疾患再発率は7.5％、累積急性GVHD発現率は2.2％、累積慢性GVHD発現率は17.5％であった。なお、48例全例で本剤切り換えまでに骨髄機能が回復していた³¹⁾。

タクロリムスは、T細胞受容体等からのシグナル伝達を介した免疫亢進作用に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで、サイトカイン産生抑制及びそれに伴う免疫抑制作用を示す³²⁾。

1. 18.2.1 T細胞刺激によるT細胞からのインターロイキン（IL）-2及びインターフェロン（IFN）-γのみならず、腫瘍壊死因子α、IL-1β及びIL-6等の産生も抑制する^33),34),35)。
2. 18.2.2 免疫系以外の骨髄細胞等の増殖に対する抑制作用は弱く、免疫系細胞に対する選択性が示されている^33),34)。

1. 18.3.1 同所性肝移植モデル（カニクイザル³⁶⁾、イヌ³⁷⁾、ラット³⁸⁾）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。
2. 18.3.2 ラット再生肝の促進及びイヌ門脈結紮による細胞萎縮の回復、分裂細胞数の増加等肝臓に対する増殖促進効果を有する^39),40),41)。
3. 18.3.3 移植片対宿主病モデル（マウス⁴²⁾、ラット⁴³⁾）において、移植片対宿主反応を抑制し、生存期間を延長させる。
4. 18.3.4 腎移植モデル（ヒヒ⁴⁴⁾、イヌ⁴⁵⁾、ラット⁴⁶⁾）、心移植モデル（ラット）⁴⁷⁾、肺移植モデル（イヌ）⁴⁸⁾及び膵移植モデル（イヌ）⁴⁹⁾における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。