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1. 9.1.1 脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者、又はそれらの既往歴のある患者

   本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。

2. 9.1.2 高血圧症を合併する患者

   血圧上昇があらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 悪性腫瘍を合併する患者

   本剤の血管新生亢進作用により悪性腫瘍を増悪させる可能性がある。

4. 9.1.4 増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者

   本剤の血管新生亢進作用により網膜出血があらわれる可能性がある。

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B及びC）のある患者

   本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること。
   本剤100mgを中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある患者に単回投与した際、本剤の血漿中非結合型のCmax及びAUCinfが上昇した⁴⁾。また、本剤では重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。母動物（ラット）への投与で、本剤は胎児に移行し、本剤の最大臨床用量における曝露量の0.4倍の曝露量で出生児の発達遅延、0.8倍の曝露量で出生児生存率の低値等が報告されている^5),6)。,

本剤投与中及び最終投与後28日まで授乳を避けさせること。母動物（ラット）への投与で、本剤は乳汁中に移行し、出生児において乳汁による曝露の影響と考えられる発生毒性が報告されている^5),6)。

本剤では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血栓塞栓症（2.3%）

   脳梗塞（0.5%）、急性心筋梗塞（0.1%）、肺塞栓症（0.1%）、シャント閉塞（0.8%）等の血栓塞栓症があらわれることがある。

2. 11.1.2 痙攣発作（頻度不明）
3. 11.1.3 *中枢性甲状腺機能低下症（頻度不明）

   *血中甲状腺刺激ホルモン（TSH）が正常範囲内又は低値を示す中枢性甲状腺機能低下症があらわれることがある。症状や徴候があらわれた場合には、必要に応じて投与の中止、甲状腺ホルモン製剤の投与などの適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 健康成人
   1. (1) 単回投与

      健康成人男性（30例）に本剤0.3～4.0mg/kgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった¹⁹⁾。

      

      健康成人における単回投与時の薬物動態パラメータ

      投与量	例数	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	AUCinf （μg・h/mL）	t1/2 （h）
      0.3mg/kg	6	1.9±0.3	3.0（2.0-4.0）	13.8±3.4	8.3±0.9
      1.0mg/kg	6	5.4±1.0	2.0（2.0-3.0）	43.6±11.9	8.4±2.3
      2.0mg/kg	6	12.9±2.3	2.0（1.0-4.0）	99.7±13.3	9.3±2.1
      3.0mg/kg	6	18.9±3.5	2.0（2.0-4.0）	139.3±18.9	9.0±1.9
      4.0mg/kg	6	20.8±2.3	3.0（1.0-4.0）	168.8±22.0	8.0±0.5
      平均値 ± 標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

   2. (2) 反復投与

      健康成人男性（21例）に本剤0.3～3.0mg/kgを空腹時に週3回2週間反復経口投与したとき、血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった。いずれの投与量でも速やかに定常状態に達し、蓄積性はほとんど認められなかった¹⁹⁾。

      

      健康成人における反復投与時の薬物動態パラメータ

      投与量	測定日	例数	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	AUC24 （μg・h/mL）	t1/2 （h）
      0.3mg/kg	1	7	1.6±0.2	2.0 （1.0-3.0）	10.7±1.3	9.9±1.2
      	12	7	1.8±0.4	2.0 （0.5-3.0）	12.0±1.6	10.4±1.8
      1.0mg/kg	1	7	5.4±1.4	2.0 （1.0-6.0）	37.4±4.2	9.6±1.1
      	12	7	5.2±0.8	4.0 （2.0-6.0）	39.7±3.8	9.0±1.6
      3.0mg/kg	1	7	18.8±4.2	2.0 （1.0-2.0）	138.5±32.9	9.9±2.4
      	12	7	18.1±2.5	2.0 （1.0-4.0）	153.1±31.9	9.7±1.1
      平均値 ± 標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

2. 16.1.2 血液透析患者

   血液透析患者（12例）に本剤1.0mg/kg又は2.0mg/kgを空腹時に単回経口投与したとき、透析前（透析2.5時間前）投与と透析後投与で本剤の薬物動態に顕著な差はなく、透析の影響はわずかであった²⁰⁾。

   血液透析患者における単回投与時の薬物動態パラメータ

   投与量	投与タイミング	例数	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	AUC24 （μg・h/mL）	t1/2 （h）
   1.0mg/kg	透析前	6	4.4±0.5	2.5 （2.0-4.0）	40.2±5.5	15.8±5.1
   	透析後	6	5.6±1.3	1.5 （1.0-6.0）	45.8±5.2	15.5±3.1
   2.0mg/kg	透析前	6	9.4±1.2	3.0 （1.0-4.0）	90.8±30.4	16.2±7.1
   	透析後	6	13.0±2.0	2.5 （1.0-4.0）	103.4±27.7	20.9±10.5
   平均値 ± 標準偏差、Tmaxは中央値（範囲）

3. 16.1.3 腹膜透析患者

   母集団薬物動態解析の結果、腹膜透析患者と血液透析患者の薬物動態に明確な差はみられなかった^21),22)。

4. 16.1.4 保存期慢性腎臓病患者

   母集団薬物動態解析の結果、保存期慢性腎臓病患者と透析患者の薬物動態に明確な差はみられなかった²²⁾。

本剤を空腹時に経口投与したとき、おおむね投与2時間後にCmaxに到達する。
健康成人男性（16例）に本剤100mgを食後に単回経口投与したときのCmaxの平均値は、空腹時単回経口投与と比較して20%低値であったが、AUCinfへの影響はわずかであった²³⁾。

血漿蛋白結合率が非常に高く（約99%）、主にアルブミンと結合した²⁴⁾（in vitro試験）。

健康成人男性（6例）に200mgの[¹⁴C]-ロキサデュスタットを空腹時に単回経口投与したとき、ヒト血漿中の主成分は未変化体であった。代謝物は4’-水酸化体の硫酸抱合体、4-O-β-グルクロン酸抱合体、4-O-β-グルコース抱合体が認められ、これら代謝物の曝露量はいずれも薬物由来物質の総曝露量の10%未満であった²⁵⁾（外国人データ）。
ロキサデュスタットの水酸化代謝は主にCYP2C8が寄与し、4-O-β-グルクロン酸抱合代謝は主にUGT1A9が寄与する^7),8)（in vitro試験）。

健康成人男性（16例）に本剤100mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体の尿中排泄率は約1%であった²³⁾。
健康成人男性（6例）に200mgの[¹⁴C]-ロキサデュスタットを空腹時に単回経口投与したとき、投与後192時間までの放射能の尿及び糞中排泄率はそれぞれ約46%及び約50%であった²⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤100mgを重度の腎機能障害患者（eGFR < 30mL/min/1.73m²）9例に単回投与した際のAUCinfの平均値は、腎機能正常被験者と比較して2.2倍上昇した。Cmaxの平均値には明確な差はみられなかった²⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   本剤100mgを中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）8例に単回投与した際の血漿中非結合型のCmax及びAUCinfの平均値は、肝機能正常被験者と比較してそれぞれ16%高値及び70%高値であった⁴⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢健康被験者（65歳以上）24例に本剤50～200mgを単回投与した際のCmax及びAUCinfの平均値は、非高齢健康被験者（18～45歳）と比較してそれぞれ15%高値及び23%高値であった²⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 In vitro試験

   ロキサデュスタットはCYP2C8、UGT1A9、BCRP、OATP1B1、OAT1及びOAT3の基質であり、CYP2C8（K_i値16.0μM）、BCRP（IC₅₀値3.05μM）及びOATP1B1（IC₅₀値2.59μM）に対して阻害作用を有する^7),8),9),29)。

2. 16.7.2 本剤の薬物動態に及ぼす併用薬の影響
   1. (1) リン吸着薬

      本剤とセベラマー炭酸塩又は酢酸カルシウムの併用により、本剤のAUCinf及びCmaxは低下した。本剤をリン吸着薬の投与の少なくとも1時間前又は1時間後に投与すると、本剤のCmax及びAUCinfの低下は軽減された¹⁰⁾（外国人データ）。
      本剤と炭酸ランタン水和物の併用によって、本剤のAUCinfは12%低下し、Cmaxは影響を受けなかった³⁰⁾。

      本剤の薬物動態に対するリン吸着薬の影響

      リン 吸着薬	リン 吸着薬 投与量	本剤 投与量	本剤の投与 タイミング	例数	幾何平均比（90%信頼区間） （リン吸着薬併用投与時／ロキサデュスタット単独投与時）
      					Cmax	AUCinf
      セベラマー炭酸塩	2400mg 1日3回投与	200mg 単回投与	同時投与	24	0.34 （0.31, 0.38）	0.33 （0.31, 0.36）
      			リン吸着薬 投与1時間前	30	0.74 （0.68, 0.82）	0.59 （0.56, 0.63）
      			リン吸着薬 投与1時間後	30	0.88 （0.79, 0.97）	0.76 （0.72, 0.81）
      酢酸カルシウム	1900mg 1日3回投与		同時投与	24	0.48 （0.43, 0.54）	0.54 （0.49, 0.58）
      			リン吸着薬 投与1時間前	30	0.81 （0.73, 0.89）	0.69 （0.65, 0.73）
      			リン吸着薬 投与1時間後	30	0.98 （0.89, 1.07）	0.83 （0.78, 0.88）

   2. (2) その他の薬剤

      オメプラゾール（プロトンポンプ・インヒビター、外国人データ）、クレメジン（球形吸着炭）は本剤の薬物動態に対して影響を与えなかった^31),32)。
      本剤の薬物動態に対するその他の併用薬の影響は下表のとおりであった^13),14)（外国人データ）。

      本剤の薬物動態に対する併用薬の影響

      併用薬	併用薬 投与量	本剤 投与量	例数	幾何平均比（90%信頼区間） （相互作用薬併用投与時／単独投与時）
      				Cmax	AUCinf
      ゲムフィブロジル（国内未承認） （CYP2C8及びOATP1B1阻害剤）	600mg 1日2回投与	100mg 単回投与	18	1.37 （1.29, 1.46）	2.35 （2.15, 2.56）
      プロベネシド （UGT、OAT1及びOAT3阻害剤）	500mg 1日2回投与		18	1.38 （1.22, 1.56）	2.25 （2.14, 2.37）

3. 16.7.3 本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響
   1. (1) HMG-CoA還元酵素阻害剤（OATP1B1/BCRP基質）

      本剤とシンバスタチン、シンバスタチンの活性代謝物（アシド体）、ロスバスタチン又はアトルバスタチンの併用により、これらのAUCinf及びCmaxは上昇した。
      シンバスタチンを本剤投与の2時間前、4又は10時間後に投与したところ、同時投与時と同様に、シンバスタチンのAUCinf及びCmaxは上昇した^11),12)（外国人データ）。

      HMG-CoA還元酵素阻害剤の薬物動態に対する本剤の影響

      併用薬	併用薬 投与量	本剤 投与量	HMG-CoA還元酵素阻害剤投与のタイミング	例数	幾何平均比（90%信頼区間） （本剤併用投与時／単独投与時）
      					Cmax	AUCinf
      シンバスタチン	シンバスタチンを40mg 単回投与	200mg 隔日投与	同時投与	28	1.87 （1.56, 2.23）	1.75 （1.47, 2.09）
      			本剤投与 2時間前	24	2.32 （1.92, 2.79）	1.68 （1.44, 1.96）
      			本剤投与 4時間後	24	3.10 （2.57, 3.74）	1.74 （1.50, 2.03）
      			本剤投与 10時間後	24	2.39 （1.98, 2.87）	1.56 （1.34, 1.82）
      シンバスタチン アシド体 （代謝物）			同時投与	28	2.76 （2.34, 3.24）	1.85 （1.54, 2.23）
      			本剤投与 2時間前	24	2.34 （1.99, 2.76）	1.89 （1.62, 2.21）
      			本剤投与 4時間後	24	5.98 （5.08, 7.04）	3.42 （2.94, 3.99）
      			本剤投与 10時間後	24	3.37 （2.86, 3.97）	2.51 （2.16, 2.93）
      ロスバスタチン	10mg 単回投与		同時投与	28	4.47 （3.86, 5.18）	2.93 （2.63, 3.25）
      アトルバスタチン	40mg 単回投与		同時投与	24	1.34 （1.11, 1.63）	1.96 （1.71, 2.26）

   2. (2) その他の薬剤

      本剤200mgとの併用によって、ブプロピオン（CYP2B6基質、国内未承認）、ワルファリン（CYP2C9基質）の薬物動態に変化は認められず、本剤150mgとの併用によってロシグリタゾン（CYP2C8基質、国内未承認）の薬物動態に変化は認められなかった^33),34),35)（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験（血液透析、赤血球造血刺激因子製剤（ESA：erythropoiesis stimulating agents）からの切替え）

   血液透析施行中の腎性貧血患者302例（本剤150例、ダルベポエチンアルファ152例）を対象に、前治療のESAの用量に応じて本剤70mg又は100mgから開始し、Hb値に応じて用量を20～300mgの間で調整し、週3回24週間経口投与した。また、実薬対照としてダルベポエチンアルファを設定した。その結果、投与18週から24週の平均Hb値のベースラインからの変化量の調整済み平均値は、本剤投与群で-0.04g/dL、ダルベポエチンアルファ投与群で-0.03g/dLであり、本剤のダルベポエチンアルファに対する非劣性が検証された¹⁵⁾。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で22.0%（33/150例）、主な副作用は、高血圧3.3%（5/150例）、嘔吐、網膜出血、低アルブミン血症各2.0%（3/150例）であった。

2. 17.1.2 国内長期投与試験（血液透析、ESAからの切替え）

   血液透析施行中の腎性貧血患者163例を対象に、前治療のESAの用量に応じて本剤70mg又は100mgから開始し、Hb値に応じて用量を20～300mgの間で調整し、週3回52週間経口投与した。その結果、投与46週から52週の目標Hb値維持率（平均Hb値が10.0g/dL以上12.0g/dL以下であった患者割合）は71.2%（116/163例）であった¹⁶⁾。
   副作用発現頻度は、27.6%（45/163例）であった。主な副作用は、嘔吐3.1%（5/163例）、腹部不快感、シャント閉塞各2.5%（4/163例）であった。

3. 17.1.3 国内一般臨床試験（血液透析、ESA未治療）

   ESA未治療の血液透析施行中の腎性貧血患者75例を対象に、本剤50mg又は70mgから開始し、Hb値に応じて用量を20～300mgの間で調整し、週3回24週間経口投与した。その結果、投与終了時までの累積奏効率（Hb値が10.0g/dL以上を達成、かつベースラインよりHb値が1.0g/dL以上上昇した患者割合）は、本剤50mg開始群で86.5%（32/37例）、本剤70mg開始群で89.2%（33/37例）であった¹⁷⁾。
   副作用発現頻度は、21.3%（16/75例）であった。主な副作用は、シャント閉塞、リパーゼ増加各2.7%（2/75例）であった。

4. 17.1.4 国内一般臨床試験（腹膜透析）

   腹膜透析施行中の腎性貧血患者56例（ESA未治療の患者13例、ESAからの切替え患者43例）を対象に、ESA未治療の患者には本剤50mg又は70mgを、ESAからの切替え患者には前治療のESAの用量に応じて本剤70mg又は100mgから開始し、Hb値に応じて用量を20～300mgの間で調整し、週3回24週間経口投与した。その結果、投与18週から24週の目標Hb値維持率（平均Hb値が10.0g/dL以上12.0g/dL以下であった患者割合）は、ESA未治療の本剤50mg開始群で83.3%（5/6例）、ESA未治療の本剤70mg開始群で100.0%（7/7例）、ESAからの切替え患者で74.4%（32/43例）であった¹⁸⁾。
   副作用発現頻度は、37.5%（21/56例）であった。主な副作用は、便秘、そう痒症各5.4%（3/56例）、下痢、浮腫、結膜炎、ALT増加、咳嗽各3.6%（2/56例）であった。

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相比較試験（保存期、ESAからの切替え）

   保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者332例（遺伝子組換えヒトエリスロポエチン（rHuEPO）製剤もしくはダルベポエチンアルファからの切替え群として、本剤投与群131例、ダルベポエチンアルファ投与群131例、また、エポエチンベータペゴルから本剤への切替え群として70例（参照群））を対象に、前治療のESAの用量に応じて本剤70mg又は100mgから開始し、Hb値に応じて用量を20～300mgの間で調整し、週3回52週間経口投与した。また、実薬対照としてダルベポエチンアルファを設定した。その結果、投与18週から24週の平均Hb値のベースラインからの変化量の調整済み平均値は、本剤投与群で0.15g/dL、ダルベポエチンアルファ投与群で0.22g/dLであり、本剤のダルベポエチンアルファに対する非劣性が検証された³⁶⁾。
   副作用発現頻度は、本剤投与群で17.4%（35/201例）、主な副作用は、高血圧3.0%（6/201例）であった。

6. 17.1.6 国内一般臨床試験（保存期、ESA未治療）

   ESA未治療の保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者99例を対象に、本剤50mg又は70mgから開始し、Hb値に応じて用量を20～300mgの間で調整し、週3回24週間経口投与した。その結果、投与終了時までの累積奏効率（Hb値が10.0g/dL以上を達成、かつベースラインよりHb値が1.0g/dL以上上昇した患者割合）は、本剤50mg開始群で93.9%（46/49例）、本剤70mg開始群で100.0%（50/50例）であった³⁷⁾。
   副作用発現頻度は、14.1%（14/99例）であった。主な副作用は、高血圧2.0%（2/99例）であった。

ロキサデュスタットは、転写因子である低酸素誘導因子（HIF：hypoxia inducible factor）の分解に関わるHIF-プロリン水酸化酵素（HIF-PH）を阻害する³⁸⁾。それにより、HIF-αの分解が妨げられてHIF経路が活性化され、その結果、エリスロポエチンが増加することにより、赤血球形成が促進されると考えられる。

ロキサデュスタットは、in vitroにおいてHIF-PHであるプロリン水酸化酵素ドメイン（PHD）1、PHD2、及びPHD3を阻害した³⁸⁾。また、ヒト肝細胞培養系においてHIF-2α蛋白の蓄積を誘導し、エリスロポエチン産生を増加させた³⁹⁾。

ロキサデュスタットは、ラット貧血モデルにおいて、ヘモグロビンやヘマトクリットを増加させた^40),41),42)。