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1. 9.1.1 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギーを起こしやすい体質を持つ患者

   ,,

2. 9.1.2 薬物過敏症の既往歴のある患者

3. 9.1.3 感染症のある患者

   感染症が悪化する可能性がある。,

4. 9.1.4 肝炎ウイルスキャリアの患者

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。

5. 9.1.5 **C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者

   **C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。

腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で催奇形作用、胎児毒性が報告されている¹⁾。ヒトで胎盤を通過することが報告されている²⁾。妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害）の報告がある^3),4)。

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。

特に2歳未満の乳幼児例において、リンパ腫等の悪性腫瘍の発現の可能性が高い。骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植及び小腸移植では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 ショック（0.1％未満）

     添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油によるショックの発現が報告されているので、観察を十分に行い、血圧降下、胸内苦悶、呼吸困難等があらわれた場合には直ちに中止し、適切な処置を行うこと。,,

  2. 11.1.2 急性腎障害（0.1～5％未満）、ネフローゼ症候群（0.1％未満）

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  3. 11.1.3 心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害（各0.1～5％未満）

     心筋障害（ST-T変化、心機能低下、心内腔拡大、壁肥厚等）、心不全、心室性あるいは上室性の不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留があらわれることがある。

  4. 11.1.4 中枢神経系障害（0.1～5％未満）

     可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、視覚障害、麻痺等の症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。

  5. 11.1.5 脳血管障害（0.1～5％未満）

     脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査やCT、MRIによる画像診断を行うこと。

  6. 11.1.6 血栓性微小血管障害（0.1～5％未満）

     **溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。

  7. 11.1.7 汎血球減少症、血小板減少性紫斑病（各0.1～5％未満）、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）
  8. 11.1.8 イレウス（0.1～5％未満）
  9. 11.1.9 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
  10. 11.1.10 呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（各0.1～5％未満）
  11. 11.1.11 感染症（15％以上）

      細菌性、ウイルス性、真菌性あるいは原虫性感染症が発現又は増悪することがある。また、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎やC型肝炎の悪化があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質の投与等を行うこと。,,

  12. 11.1.12 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

      本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  13. 11.1.13 BKウイルス腎症（頻度不明）
  14. 11.1.14 リンパ腫等の悪性腫瘍（0.1～5％未満）

      Epstein-Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫（初期症状：発熱、リンパ節腫大等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。特に抗リンパ球抗体の併用例において、発現の可能性が高い。また、過度の免疫抑制により、悪性腫瘍発現の可能性が高まることがある。,

  15. 11.1.15 膵炎（0.1～5％未満）

  16. 11.1.16 糖尿病及び糖尿病の悪化（0.1～5％未満）、高血糖（15％以上）

  17. 11.1.17 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

      AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 アンプルカット時の注意

   ガラス微小片の混入を避けるため、エタノール綿等で清拭することが望ましい。

2. 14.1.2 保管時の注意

   冷蔵庫など低温（10℃以下）に保存すると凝固することがあるが、これは本剤の添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60が低温で凝固するためであり、溶解後使用して差し支えない。

3. 14.1.3 本剤はアルカリ性で分解されやすいので、特に溶解時強アルカリ性を呈する薬剤（アシクロビル、ガンシクロビル等）とは混注しないこと。

1. 14.2.1 輸液セット等の使用時の注意

   ポリ塩化ビニル（PVC）製の輸液セット等の使用は避けること。本剤に含まれるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60によってPVCの可塑剤であるジエチルヘキシルフタレート（DEHP）が溶出する。また、タクロリムスはPVC製の器具等に吸着する。

2. 14.2.2 輸液ポンプ使用時の注意

   本剤の投与には、シリンジポンプ又は流量制御方式の輸液ポンプを使用することが望ましい。なお、滴下制御方式の輸液ポンプを使用すると、ポンプの設定値より実際の液量が少なくなるとの報告があるので、正確な投与を行うには、適正な流量に補正する必要がある。本剤の添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60の界面活性作用により、点滴筒内の一滴の大きさが小さくなると考えられる。

1. 15.1.1 免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特にリンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。
2. 15.1.2 添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有する他の医薬品で高脂血症がみられたとの報告がある。

1. 15.2.1 ラット（1.0～3.0mg/kg、皮下投与）で、精子数の減少及び精子運動能の低下が、また高用量群では繁殖能の軽度低下が認められた⁸⁾。

1. 16.1.1 承認時までの臨床試験において、成人腎移植患者9例にプログラフ注射液0.075mg/kgを静脈内に4時間持続注入したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった⁹⁾。

   t1/2 （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	Cl※ （L/h・kg）	Vdss※※ （L/kg）	C4h※※※ （ng/mL）
   7.9±5.2	746±314	0.12±0.05	1.010±0.382	78±19
   （平均±S.D.）

   ※クリアランス

   ※※分布容積

   ※※※4時間点滴終了時血中濃度

   また、プログラフカプセルが術前に投与されていた成人腎移植患者14例に、術後にプログラフ注射液（平均0.096mg/kg（範囲0.041～0.104mg/kg））を静脈内に24時間持続注入したときの血中濃度は、注入開始4時間後で30ng/mL、24時間後で38ng/mLであった¹⁰⁾。

2. 16.1.2 市販後の調査において、小児腎移植患者8例（平均年齢9歳）にプログラフ注射液（平均投与量0.079mg/kg）を24時間持続静脈内投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった¹¹⁾。

   AUC0-24h（ng・h/mL）	Cl※（L/h・kg）
   772±337	0.098±0.0367
   （平均±S.D.）

   ※クリアランス

3. 16.1.3 市販後の調査において得られた移植初期もしくは投与開始初期の1日投与量と血中濃度は次のとおりであった^12),13),14)。

   

   

   

   

1. 16.3.1 本剤の血漿蛋白結合率は98.8％以上であった。
2. 16.3.2 肝移植後の授乳婦6例にて本剤の乳汁中移行を検討したところ、平均血漿中濃度の約半分の移行が認められた⁴⁾（外国人データ）。
3. 16.3.3 ラットに¹⁴C標識タクロリムス0.32mg/kgを静注したところ、5分後には放射能はほとんどの組織に移行し、特に副腎、肺、心臓、甲状腺に高かった。移行した放射能は血中濃度の低下とともに消失した。なお、大脳、小脳へは低濃度の移行が認められ、放射能の消失は遅かった¹⁵⁾。

1. 16.4.1 **本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5で代謝される。
2. 16.4.2 肝移植患者での血中、尿中及び胆汁中代謝物は主として脱メチル体及び水酸化体であった¹⁶⁾（外国人データ）。

代謝物の大部分は胆汁中に排泄され、未変化体の尿中排泄率は1％以下であった¹⁷⁾（外国人データ）。なお、本剤の血中濃度は腎機能あるいは透析による影響を受けない。

本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため、CYP3A4で代謝される他の薬物との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4を誘導する薬物との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。一方、本剤がCYP3A4での代謝を阻害することにより、CYP3A4で代謝される他の薬物の血中濃度を上昇させる可能性がある。また、本剤の血漿蛋白結合率は98.8％以上と高いので、血漿蛋白との親和性が強い薬剤との相互作用の可能性がある。

• 〈移植領域〉
  1. 17.1.1 腎移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 国内前期第Ⅱ相試験（35例）、国内後期第Ⅱ相試験（69例）、国内第Ⅲ相比較試験（82例）

        承認時までの臨床試験（1990～1994年）において、腎移植後の一次治療効果は、186例で検討され、1年累積生存率及び1年累積生着率はそれぞれ97.3％及び93.0％であった。拒絶反応は74/186例（39.8％）で延べ101回みられた^9),18),19)。

     2. (2) 国内第Ⅲ相試験

        救済的治療試験では既存薬による継続治療が困難な症例104例にプログラフ（注射液・カプセル）が投与され、55例（52.9％）で「有効」以上の成績が得られた²⁰⁾。

  2. 17.1.2 肝移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 国内試験

        承認時までの臨床試験（1990～1991年）において、国内で生体部分肝移植手術を受け、プログラフ（注射液・カプセル）が投与された24例の6カ月累積生存率は65.6％であった。このうち8例は救済的治療であった。拒絶反応は4/24例（16.7％）で延べ7回みられたが、いずれも軽度でそのうちの1回を除きステロイドパルス療法により消失ないし軽快した。また、上記の成績を含め、1990～1995年に国内で生体部分肝移植を受け、プログラフ（注射液・カプセル）が投与された120例の6カ月生存率は81.7％であった^21),22)。

  3. 17.1.3 心移植における拒絶反応の抑制

     心移植におけるプログラフ（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている^{23),24),25),26)}（外国人データ）。

  4. 17.1.4 肺移植における拒絶反応の抑制

     肺移植におけるプログラフ（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている^25),27),28)（外国人データ）。

  5. 17.1.5 膵移植における拒絶反応の抑制

     膵移植におけるプログラフ（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている^29),30)（外国人データ）。

  6. 17.1.6 小腸移植における拒絶反応の抑制

     小腸移植におけるプログラフ（注射液・カプセル）の拒絶反応の抑制効果が確認されている^31),32),33)（外国人データ）。

  7. 17.1.7 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
     • ［予防投与］
       1. (1) 国内前期第Ⅱ相試験（21例）、国内後期第Ⅱ相試験（38例）、国内第Ⅲ相比較試験（66例）

          承認時までの臨床試験（1991～1996年）において、骨髄移植後の移植片対宿主病（GVHD）の予防を目的にプログラフ（注射液・カプセル）を投与した125例中、予後に影響を及ぼし、治療が必要となるgradeⅡ以上のGVHDの発症は18例（14.4％）であった^34),35),36)。

     • ［治療投与］
       1. (2) 国内試験

          承認時までの臨床試験（1990～1993年）において、骨髄移植後のGVHD39例に対しプログラフ（注射液・カプセル）を投与し、急性GVHD7/13例（53.8％）及び慢性GVHD12/26例（46.2％）が有効以上の効果を示した³⁷⁾。

• 〈移植領域〉
  1. 17.2.1 腎移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 使用成績調査・小児特別調査・長期特別調査

        市販後の調査（1996～2006年）における1年累積生存率及び1年累積生着率は、成人（1,233例）ではそれぞれ98.6％及び95.8％、小児（205例）ではそれぞれ99.3％及び97.3％であった³⁸⁾。

  2. 17.2.2 肝移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 使用成績調査

        市販後の調査（1993～2003年）における6カ月累積生存率は、成人（244例）では74.1％、小児（504例）では87.9％であった³⁹⁾。

  3. 17.2.3 心移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 使用成績調査・長期特別調査

        市販後の調査における心移植一次治療症例（10例）の12週累積生存率及び12週累積生着率はいずれも100％、12週累積拒絶反応発現率は40.0％であった。また、3年累積生存率及び3年累積生着率はいずれも100％、3年累積拒絶反応発現率は50.0％であった⁴⁰⁾。

  4. 17.2.4 肺移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 特定使用成績調査

        市販後の調査における肺移植一次治療症例（12例）の3年累積生存率及び3年累積生着率はいずれも82.5％、3年累積拒絶反応発現率は75.0％であった⁴¹⁾。

  5. 17.2.5 膵移植における拒絶反応の抑制
     1. (1) 特定使用成績調査

        市販後の調査における膵移植一次治療症例（35例）の4年累積生存率は100％、4年累積生着率は78.3％、4年累積拒絶反応発現率は37.7％、4年累積インスリン離脱率は95.5％であった⁴²⁾。

  6. 17.2.6 骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
     1. (1) 使用成績調査・小児特別調査
        • ［予防投与］

          市販後の調査（1999～2004年）におけるgradeⅡ以上のGVHDの累積発現率（移植後100日時点）は、成人（215例）では44.1％、小児（117例）では40.8％であった⁴³⁾。
          なお、承認時までの臨床試験では、HLA適合同胞間移植が64.0％を占めていたのに対し、市販後の調査では2.1％であった。

        • ［治療投与］

          市販後の調査（1994～2004年）における急性GVHDに対する有効率は、56.8％（42/74例）であった⁴³⁾。

タクロリムスは、T細胞受容体等からのシグナル伝達を介した免疫亢進作用に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで、サイトカイン産生抑制及びそれに伴う免疫抑制作用を示す⁴⁴⁾。

1. 18.2.1 T細胞刺激によるT細胞からのインターロイキン（IL）-2及びインターフェロン（IFN）-γのみならず、腫瘍壊死因子α、IL-1β及びIL-6等の産生も抑制する^45),46),47)。
2. 18.2.2 免疫系以外の骨髄細胞等の増殖に対する抑制作用は弱く、免疫系細胞に対する選択性が示されている^45),46)。

1. 18.3.1 同所性肝移植モデル（カニクイザル⁴⁸⁾、イヌ⁴⁹⁾、ラット⁵⁰⁾）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。
2. 18.3.2 ラット再生肝の促進及びイヌ門脈結紮による細胞萎縮の回復、分裂細胞数の増加等肝臓に対する増殖促進効果を有する^51),52),53)。
3. 18.3.3 移植片対宿主病モデル（マウス⁵⁴⁾、ラット⁵⁵⁾）において、移植片対宿主反応を抑制し、生存期間を延長させる。
4. 18.3.4 腎移植モデル（ヒヒ⁵⁶⁾、イヌ⁵⁷⁾、ラット⁵⁸⁾）、心移植モデル（ラット）⁵⁹⁾、肺移植モデル（イヌ）⁶⁰⁾及び膵移植モデル（イヌ）⁶¹⁾における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。