医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が起こるおそれがある。,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   重度の肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 **男性には、本剤投与中及び最終投与後4カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。また、マウスにおいて遺伝毒性が認められている¹⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、臨床曝露量未満に相当する用量で胎児発育抑制、胚・胎児死亡及び催奇形性が認められている²⁾。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている³⁾。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   血小板減少（27.2%）、貧血（23.2%）、好中球減少（18.7%）、発熱性好中球減少症（15.9%）、白血球減少（12.6%）等の骨髄抑制があらわれることがある。

2. 11.1.2 感染症

   肺炎（3.3%）、肺感染（0.8%）、敗血症（1.2%）等の重度の感染症があらわれることがある。

3. 11.1.3 出血

   脳出血（0.4%）、硬膜下血腫（0.4%）等の出血があらわれることがある。

4. 11.1.4 QT間隔延長（5.7%）

   ,,

5. 11.1.5 心膜炎（1.2%）、心不全（0.8%）、心嚢液貯留（1.2%）
6. 11.1.6 肝機能障害

   ALT上昇（29.7%）、AST上昇（28.0%）、ビリルビン上昇（3.7%）、γ-GTP上昇（0.8%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 腎障害

   急性腎障害（1.2%）等の腎障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 消化管穿孔（0.8%）
9. 11.1.9 間質性肺疾患（0.4%）

   異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 過敏症

    アナフィラキシー（0.4%）等の重度の過敏症があらわれることがある。

11. 11.1.11 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）

    可逆性後白質脳症症候群が疑われる症状（痙攣、頭痛、意識障害、錯乱、視覚障害等）が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者を対象とした海外第Ⅰ/Ⅱ相試験において、本剤投与後に白血病細胞の分化を伴い、発熱、低血圧等が認められた症例が報告されている⁶⁾。

イヌ反復経口投与毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で眼への影響（眼底色調異常、並びに網膜における光干渉断層計検査による高反射性変化、局所的菲薄化及び病理組織学的な空胞化）が認められている^7),8)。

1. 16.1.1 単回投与

   再発又は難治性の日本人急性骨髄性白血病患者に本剤20～300mg^注）を単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度は投与後3～7時間でCmaxに達した。未変化体のCmax及びAUC₂₄は用量の増加に伴って上昇した⁹⁾。

   

2. 16.1.2 反復投与

   再発又は難治性の日本人急性骨髄性白血病患者に本剤20～200mg^注）を1日1回反復経口投与したとき、ギルテリチニブの血漿中未変化体濃度は、反復投与開始15日目には定常状態に達したと考えられた。また、定常状態におけるギルテリチニブのAUC₂₄は単回投与時の5.6～8.1倍であり、消失半減期は84～126時間であった⁹⁾。

   

   再発又は難治性の日本人急性骨髄性白血病患者に本剤20～300mgを経口投与したときのギルテリチニブの薬物動態パラメータの平均値（標準偏差）

   		20mg	40mg	80mg	120mg	200mg	300mg
   単回投与	例数	1	4	4	4	9	2
   	Cmax（ng/mL）	15.32	29.81 （13.56）	67.07 （26.02）	216.38 （167.00）	221.22 （97.05）	292.49
   	Tmaxa） （h）	―	4.01 （3.88,4.08）	4.03 （2.00,9.93）	3.03 （1.93,6.17）	5.92 （3.85,10.00）	6.93 （3.88,9.98）
   	AUC24 （ng・h/mL）	241.65	435.59 （167.16）	1047.54 （574.97）	3340.23 （2353.76）	3595.61 （1463.99）	5367.62
   反復投与	例数	1	3	3	2	5	―
   	Cmax （ng/mL）	70.53	122.96 （66.06）	205.90 （36.78）	680.23	1016.28 （295.23）	―
   	Tmaxa） （h）	―	3.92 （2.05,3.95）	6.08 （1.93,6.12）	5.06 （4.03,6.08）	6.00 （3.98,10.00）	―
   	AUC24 （ng・h/mL）	1345.53	2411.97 （1181.65）	4142.27 （738.07）	13463.35	21573.86 （6230.86）	―
   	t1/2 （h）	84.04	88.93 （11.65）	90.65 （68.18）	124.09	126.23 （61.54）	―

   a）中央値（最小，最大）。N=1の場合、算出せず。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男女（32例）に本剤40mg^注）を空腹時又は食後単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のCmax及びAUCinfの幾何平均比（90%信頼区間）は、それぞれ74.0%（62.2%～88.1%）及び93.8%（81.2%～108.4%）であった¹⁰⁾（外国人データ）。

ギルテリチニブの血漿蛋白結合率は約90%であり、ヒト血漿中の主要結合蛋白はヒト血清アルブミンであった¹¹⁾（in vitro試験）。

ギルテリチニブは主にCYP3A4で代謝される⁴⁾（in vitro試験）。ヒト血漿中の主成分は未変化体であり、認められた3種の代謝物の曝露量はいずれも未変化体の10%未満であった¹²⁾（外国人データ）。

再発又は難治性の日本人急性骨髄性白血病患者に本剤20～300mg^注）を反復経口投与したとき、全投与群を通じて未変化体の尿中排泄率は13.11%以下であった⁹⁾。外国人固形癌患者（5例）にギルテリチニブ120mgを14日間連日投与した後、¹⁴C-ギルテリチニブを空腹時単回経口投与したとき、投与後768時間までの放射能の尿中及び糞中排泄率はそれぞれ16.4%及び64.5%であった¹²⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   本剤10mg^注）を単回経口投与したとき、健康成人（8例）に対する軽度肝機能障害患者（Child-Pugh A、8例）のCmax及びAUCinf（非結合型）の幾何平均比（90%信頼区間）は119.49%（91.25%～156.46%）及び88.42%（65.92%～118.61%）であった。同様に、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh B、8例）のCmax及びAUCinf（非結合型）の幾何平均比（90%信頼区間）は117.72%（89.90%～154.15%）及び88.48%（65.97%～118.69%）であった¹³⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン

   健康成人男女（20例）にCYP3A誘導作用及びP-gp誘導作用を有する薬剤であるリファンピシン600mgを1日1回21日間経口投与した。投与開始8日目に本剤20mg^注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与群（20例）に対する併用群のCmax及びAUCinfの幾何平均比（90%信頼区間）は73.44%（61.36%～87.91%）及び28.47%（24.21%～33.48%）であった¹⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 イトラコナゾール

   健康成人男性（20例）に強いCYP3A阻害作用及びP-gp阻害作用を有する薬剤であるイトラコナゾール200mgを投与初日に1日2回経口投与した後、投与開始2～28日目までイトラコナゾール200mgを1日1回経口投与した。投与開始6日目に本剤10mg^注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与群（20例）に対する併用群のCmax及びAUCinfの幾何平均比（90%信頼区間）は119.80%（100.09%～143.39%）及び221.39%（188.26%～260.36%）であった¹⁴⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 その他
   1. (1) フルコナゾール

      健康成人男女（20例）に中程度のCYP3A阻害作用を有する薬剤であるフルコナゾール400mgを投与初日に1日1回経口投与した後、投与開始2～28日目までフルコナゾール200mgを1日1回経口投与した。投与開始6日目に本剤10mg^注）を単回経口投与したとき、本剤単独投与群（20例）に対する併用群のCmax及びAUCinfの幾何平均比（90%信頼区間）は115.73%（96.69%～138.52%）及び143.46%（121.99%～168.71%）であった¹⁴⁾（外国人データ）。

   2. (2) ミダゾラム

      再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者（16例）を対象に、本剤300mg^注）を1日1回反復経口投与した。本剤投与開始前日及び投与開始15日目にCYP3Aの基質であるミダゾラム2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するギルテリチニブ併用時のミダゾラムのCmax及びAUC₂₄の幾何平均比（90%信頼区間、それぞれ9例及び8例）はそれぞれ、111.64%（69.54%～179.25%）及び109.46%（49.82%～240.48%）であった¹⁵⁾（外国人データ）。

   3. (3) セファレキシン

      再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者（20例）を対象に、本剤200mgを1日1回反復経口投与した。本剤投与開始前日及び投与開始15日目にMATE1の基質であるセファレキシン500mgを単回経口投与したとき、セファレキシン単独投与時に対するギルテリチニブ併用時のセファレキシンのCmax及びAUClastの幾何平均比（90%信頼区間、ともに16例）はそれぞれ、91.46%（74.60%～112.12%）及び97.71%（74.19%～128.70%）であった¹⁵⁾（外国人データ）。

   4. (4) トランスポーターに対する阻害

      ギルテリチニブはP-gp、BCRP及びOCT1を阻害した（in vitro試験）。

注）本剤は通常、120mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回200mgを超えない。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   国際共同第Ⅲ相試験において、初回再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性^a）の急性骨髄性白血病患者（FLT3-ITD変異^b）、FLT3-TKD変異^c）又はFLT3-ITD変異及びFLT3-TKD変異）371例^d）（本剤群247例、化学療法群^e）124例）（日本人48例［本剤群33例、化学療法群15例］）を対象に、化学療法^e）を対照として本剤120mgを1日1回連日投与した際の有効性及び安全性を検討した。

   主要評価項目の1つである、第1回中間解析における本剤群（解析対象例数：142例、日本人18例を含む）のCR^f）又はCRh^g）率は、28.2%（40/142例、95%信頼区間：20.9%～36.3%［CR率：19.0%（27/142例）、CRh率：9.2%（13/142例）］）であった。なお、化学療法群（解析対象例数：73例、日本人4例を含む）のCR又はCRh率は、13.7%（10/73例、95%信頼区間：6.8%～23.8%［CR率：9.6%（7/73例）、CRh率：4.1%（3/73例）］）であった（データカットオフ：2017年8月4日）。

   もう1つの主要評価項目である、OS（全生存期間）の最終解析（解析イベント数261イベント）の結果は以下の表のとおりであり、本剤群のOSの中央値は化学療法群と比較して長かった。

   

   

   本剤を投与された246例（日本人33例を含む）中206例（83.7%）に副作用が認められた。主な副作用はALT増加（29.7%）、AST増加（28.0%）、貧血（23.2%）及び発熱性好中球減少症（15.9%）等であった^16),17),18)（データカットオフ：2018年9月17日）。

   a）FLT3遺伝子変異検査にはリューコストラットCDx FLT3変異検査が使用された。
   リューコストラットCDx FLT3変異検査はコンパニオン診断薬として製造販売承認されている。

   b）FLT3-ITD変異：内部縦列重複変異

   c）FLT3-TKD変異：D835又はI836のチロシンキナーゼドメイン変異

   d）無作為化された患者

   e）「低用量シタラビン」、「アザシチジン」、「ミトキサントロン＋エトポシド＋シタラビン（MEC）」又は「顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）＋フルダラビン＋シタラビン＋イダルビシン（FLAG-IDA）」から選択

   f）CRは、骨髄の正常造血細胞が再生し、形態学的に白血病細胞が認められず、骨髄中の芽球数が5%未満、好中球絶対数が1.0×10⁹/L以上、かつ血小板数が100×10⁹/L以上であり、赤血球及び血小板輸血を行っておらず、髄外性白血病が認められていない状態。

   g）CRhは、骨髄中の芽球数が5%未満、好中球絶対数が0.5×10⁹/L以上、かつ血小板数が50×10⁹/L以上であり、髄外性白血病が認められていない状態。

ギルテリチニブは、FLT3等のチロシンキナーゼに対する阻害作用を示し、FLT3を介したシグナル伝達を阻害することにより、FLT3遺伝子変異（FLT3-ITD及びFLT3-TKD（D835Y））を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられる^19),20),21)。

1. 18.2.1 In vitro試験

   ギルテリチニブは、FLT3遺伝子変異を有するヒト急性骨髄性白血病由来MV4-11細胞株に対して増殖抑制作用を示した²¹⁾。

2. 18.2.2 In vivo試験

   ギルテリチニブは、MV4-11細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した²²⁾。