医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 高血糖、糖尿病若しくはその既往歴のある患者又は糖尿病の危険因子（BMI（Body Mass Index）高値等）を有する患者

   高血糖の発現又は増悪リスクが高まるおそれがある。糖尿病の既往を有する患者及びBMI 30kg/m²以上の患者において、高頻度で高血糖の発現が認められた。臨床試験では、本剤投与前3カ月以内に糖尿病のコントロールが不良であった患者は除外された。,

2. 9.1.2 末梢性ニューロパチーを合併している患者

   症状を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 **間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

本剤を構成するモノメチルアウリスタチンE（MMAE）は主に肝代謝により消失することから、肝機能障害のある患者ではMMAEの血中濃度が上昇する可能性がある。なお、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 **男性には、本剤投与中及び最終投与後1カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、本剤の臨床用量に相当する曝露量（Cmax）で生存胎児数の減少、胎児体重減少及び早期吸収胚の増加が認められた。また、動物試験（ラット）において、妊娠6日目及び13日目にMMAEを投与したところ、胚・胎児毒性及び催奇形性が報告されている¹⁾。

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 **重度の皮膚障害

   中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（0.4%）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群：SJS）（頻度不明）等があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。異常が認められた場合は、皮膚科医と連携の上、適切な処置（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤の使用等）を行うこと。,

2. 11.1.2 **高血糖（9.8%）

   高血糖があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。異常が認められた場合には、インスリン製剤の投与等、適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 **末梢性ニューロパチー（55.7%）

   末梢性感覚ニューロパチー（43.3%）、末梢性運動ニューロパチー（4.1%）、筋力低下（2.6%）、歩行障害（1.4%）等があらわれることがあるので、しびれ、筋力低下等が認められた場合は、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 **骨髄抑制

   好中球減少（14.0%）、貧血（12.5%）、白血球減少（5.0%）、血小板減少（3.9%）、リンパ球減少（2.7%）、発熱性好中球減少症（0.8%）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 **感染症（14.3%）

   肺炎、敗血症等があらわれることがある。

6. 11.1.6 **腎機能障害

   急性腎障害（1.5%）等の腎機能障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 **間質性肺疾患（3.4%）

   間質性肺疾患（0.4%）、肺臓炎（2.0%）等があらわれることがある。また、本剤とペムブロリズマブ（遺伝子組換え）との併用において、本剤単独投与時と比較して重度の事象を含む間質性肺疾患の発現頻度が増加する傾向が認められている。,,

1. 14.1.1 溶解
   1. (1) 日本薬局方注射用水（点滴静注用20mg：2.3mL、点滴静注用30mg：3.3mL）により溶解し、エンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）を10mg/mLの濃度とする。
   2. (2) 溶解する時は本剤のバイアルの内壁に沿って無菌的に注入し、振らずに緩徐に撹拌し、完全に溶解すること。溶解後のバイアルは、気泡がなくなるまで、静置すること。直射日光にあてないこと。
   3. (3) 溶解後の液は無色澄明～わずかに乳白光を帯びた微黄色である。目視により確認し、完全に溶解しない場合や変色が認められた場合には、使用せず廃棄すること。
   4. (4) 溶解後速やかに希釈しない場合は、2～8℃で保存し、24時間以内に投与すること。
2. 14.1.2 希釈
   1. (1) 必要量をバイアルから抜き取り、希釈後の濃度が0.3～4.0mg/mLとなるように日本薬局方5%ブドウ糖注射液、日本薬局方生理食塩液又は乳酸リンゲル液の輸液バッグに加え、溶液が泡立たないよう輸液バッグを静かに回転させ混和すること。他剤と混和しないこと。直射日光にあてないこと。
   2. (2) 希釈後の液は無色澄明～わずかに乳白光を帯びた微黄色である。目視により確認し、粒子状物質や変色が認められた場合には、使用しないこと。
   3. (3) 調製後、希釈した液は速やかに使用すること。なお、やむを得ず希釈した液を保存する場合は、2～8℃で保存し、希釈後16時間以内に使用すること。残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 同一の点滴ラインを使用して他の薬剤との同時投与は行わないこと。
2. 14.2.2 静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、腫脹、水疱、皮膚の落屑等の事象を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 15.2.1 動物試験（ラット）において、臨床曝露量を下回る用量から角膜の異常有糸分裂像が認められた³⁾。
2. 15.2.2 **本剤の構成成分であるMMAEは、ラットの骨髄小核試験で遺伝毒性（異数性誘発作用）を示した⁴⁾。,

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   化学療法歴のある根治切除不能な尿路上皮癌患者に、28日間を1サイクルとして、本剤1.0^注5）又は1.25mg/kgを1、8及び15日目に静脈内投与したときの、サイクル1の1日目及び15日目の本剤及びMMAEの血中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下の図及び表に示す。
   本剤1.25mg/kg投与時の、サイクル1の1日目に対する15日目のCmax及びAUC_（d0-7）に基づく本剤の蓄積係数はそれぞれ0.946及び1.14であった。また、本剤1.25mg/kg投与時の、サイクル1の1日目に対する15日目のCmax及びAUC_（d0-7）に基づくMMAEの蓄積係数はそれぞれ1.60及び1.57であった⁵⁾。

   

   

   表　本剤単回及び反復投与後の本剤の血清中薬物動態パラメータ

   	1.0mg/kg	1.25mg/kg
   単回投与後（サイクル1の1日目）
   N	9	8
   Cmax （µg/mL）	20.4（12.4）	24.2（18.5）
   Tmaxa）（day）	0.0237（0.0187, 0.0429）	0.0254（0.0237, 0.0450）
   AUC（d0-7） （day·µg/mL）	26.7（19.2）	27.6（17.4）b）
   t1/2（day）	1.89（17.9）	1.85（6.8）b）
   反復投与後（サイクル1の15日目）
   N	6	4
   Cmax （µg/mL）	21.1（30.1）	20.1（8.0）
   Tmaxa）（day）	0.0427（0.0237, 0.0867）	0.0452（0.0208, 0.0800）
   AUC（d0-7） （day·µg/mL）	29.7（18.9）	28.1（12.1）
   t1/2（day）	3.20（21.9）	3.02（28.1）
   幾何平均値（幾何%CV）

   a）中央値（最小値，最大値）

   b）N=7

   表　本剤単回及び反復投与後のMMAEの血漿中薬物動態パラメータ

   	1.0mg/kg	1.25mg/kg
   単回投与後（サイクル1の1日目）
   N	9	7
   Cmax （ng/mL）	1.69（50.2）	2.10（103.6）
   Tmaxa）（day）	2.02（1.00, 3.04）	2.07（1.01, 3.01）
   AUC（d0-7） （day·ng/mL）	9.27（47.4）	11.8（100.4）
   反復投与後（サイクル1の15日目）
   N	6	4
   Cmax （ng/mL）	2.44（58.7）	3.94（91.5）
   Tmaxa）（day）	2.02（0.998, 2.95）	1.94（0.977, 1.97）
   AUC（d0-7） （day·ng/mL）	13.5（56.5）	21.7（91.5）
   t1/2（day）	3.92（11.0）b）	4.30（35.2）
   幾何平均値（幾何%CV）

   a）中央値（最小値，最大値）

   b）N=4

注5）本剤の承認用量はエンホルツマブ　ベドチン（遺伝子組換え）として1回1.25mg/kg（体重）である。

MMAEのヒト血漿蛋白に対するin vitro結合率は68〜82%であった⁶⁾。

in vitro試験により、MMAEは主にCYP3A4で代謝されることが示された²⁾。

ラットに放射性標識したMMAE 0.056mg/kgを単回静脈内投与したところ、投与48時間後までに投与放射能の約95%が尿又は糞中へ排泄され、投与672時間後までの放射能の糞中排泄率は雄及び雌でそれぞれ96.7及び102%、尿中排泄率はそれぞれ15.1及び9.4%であった⁷⁾。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤単独投与時に対するケトコナゾール（強いCYP3A阻害剤）併用投与時のMMAEのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.15及び1.38と推定された⁸⁾。

2. 16.7.2 その他

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤単独投与時に対するリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）併用投与時のMMAEのCmax及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.72及び0.47と推定された⁸⁾。

1. 17.1.1 **国際共同第Ⅲ相試験（EV-301試験）

   白金系抗悪性腫瘍剤^注6）及びPD-1/PD-L1阻害剤による治療歴のある^注7）根治切除不能な尿路上皮癌患者608例（日本人86例を含む）を対象に、本剤1.25mg/kgを28日サイクルの1、8及び15日目に単独投与した際の有効性及び安全性を、治験担当医師の選択する化学療法（ドセタキセル、パクリタキセル又はvinflunine）^注8）と比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験を実施した。
   主要評価項目である全生存期間（OS）は、化学療法群と比較して本剤群で有意な延長を示した⁹⁾。

   注6）白金系抗悪性腫瘍剤が術前又は術後に投与され12カ月以内に疾患進行が認められた場合には、白金系抗悪性腫瘍剤による前治療歴とみなすこととされた。

   注7）白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法としてアベルマブ（遺伝子組換え）が投与された患者も対象とされた。

   注8）本邦ではvinflunineは未承認であるため、ドセタキセル又はパクリタキセルのいずれかが選択された。

   評価項目	本剤 （301例）	化学療法 （307例）
   全生存期間‡
   イベントの発生した症例数（%）	134（44.5）	167（54.4）
   中央値［月］ （95%信頼区間）	12.88 （10.58, 15.21）	8.97 （8.05, 10.74）
   ハザード比 （95%信頼区間）§	0.702 （0.556, 0.886）
   片側P値¶	0.00142†
   †：片側有意水準：0.00679 ‡：中間解析（カットオフ日：2020年7月15日） §：層別Cox比例ハザードモデルによる化学療法との比較 ¶：層別ログランク検定

   

   本剤が投与された296例中（日本人36例を含む）、278例（93.9%）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、脱毛症（45.3%）、末梢性感覚ニューロパチー（33.8%）、そう痒症（32.1%）、疲労（31.1%）、食欲減退（30.7%）、下痢（24.3%）、味覚不全（24.3%）及び悪心（22.6%）であった。

2. 17.1.2 **国際共同第Ⅲ相試験（EV-302試験）

   化学療法歴のない根治切除不能な尿路上皮癌患者^注9）886例（日本人40例を含む）を対象に、本剤とペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の併用療法^注10）の有効性及び安全性を、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法（ゲムシタビン及び、シスプラチン又はカルボプラチン）^注11）と比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験を実施した。
   主要評価項目である全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）は、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法群と比較して、本剤とペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の併用療法群で有意な延長を示した¹⁰⁾。

   注9）術前又は術後補助化学療法が行われた場合は、終了後12カ月超を経過した後に再発した患者が対象とされた。

   注10）21日を1サイクルとして、本剤1.25mg/kgを1、8日目に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）200mgを1日目に投与した。併用投与時においては、本剤を最初に投与し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）は本剤の投与終了から約30分の間隔をおいて投与を開始した。

   注11）21日を1サイクルとして、ゲムシタビン1000mg/m²を1、8日目に、治験担当医師が選択した白金系抗悪性腫瘍剤（シスプラチン70mg/m²又はカルボプラチンAUC4.5又は5mg・min/mL相当量）を1日目に投与した。白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法は最大6サイクルまでとした。また、試験開始後に白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法としてアベルマブ（遺伝子組換え）の投与が許容された。

   評価項目	本剤とペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の併用療法 （442例）	白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法 （444例）
   全生存期間‡
   イベントの発生した症例数（%）	133（30.1）	226（50.9）
   中央値［月］ （95%信頼区間）	31.5 （25.4, −）	16.1 （13.9, 18.3）
   ハザード比 （95%信頼区間）§	0.468 （0.376, 0.582）
   両側P値¶	<0.00001†
   無増悪生存期間‖
   イベントの発生した症例数（%）	223（50.5）	307（69.1）
   中央値［月］ （95%信頼区間）	12.5 （10.4, 16.6）	6.3 （6.2, 6.5）
   ハザード比 （95%信頼区間）§	0.450 （0.377, 0.538）
   両側P値¶	<0.00001＃
   †：両側有意水準：0.01548 ＃：両側有意水準：0.005 ‡：中間解析（カットオフ日：2023年8月8日） §：層別Cox比例ハザードモデルによる化学療法との比較 ¶：層別ログランク検定 ‖：RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 −：推定不可

   

   

   安全性解析対象例440例中（日本人19例を含む）427例（97.0%）に副作用が認められた。主な副作用（20%以上）は、末梢性感覚ニューロパチー（50.0%）、そう痒症（39.8%）、脱毛症（33.2%）、斑状丘疹状皮疹（32.7%）、疲労（29.3%）、下痢（27.5%）、食欲減退（26.8%）及び悪心（20.2%）であった。

エンホルツマブ　ベドチンは、抗Nectin-4ヒト型IgG1モノクローナル抗体と、微小管重合阻害作用を有するMMAEを、リンカーを介して共有結合させた抗体薬物複合体である。エンホルツマブ　ベドチンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するNectin-4に結合し、細胞内に取り込まれた後にプロテアーゼによりリンカーが切断され、MMAEが細胞内に遊離する^11),12),13)。遊離したMMAEは微小管に結合し、細胞分裂を阻害してアポトーシスを誘導すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^14),15),16)。

エンホルツマブ　ベドチンは、膀胱癌患者由来AG-B8又はAG-B1腫瘍組織片を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁷⁾。