医療用医薬品 詳細表示

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。動物試験（マウス）において、胎児の血清中に本剤が認められている¹⁾。

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 過敏症（16.9%）

   アナフィラキシーを含む過敏症があらわれることがある。

2. 11.1.2 Infusion reaction（44.3%）

3. 11.1.3 重度の悪心・嘔吐（15.9%^注））

   本剤投与中（特に投与開始後最初の1サイクル）は観察を十分に行い、異常が認められた場合には、補液等の適切な処置を行うこと。,

   注）NCI-CTCAE ver.4.03のGrade3以上の副作用

1. 14.1.1 溶解
   1. (1) 日本薬局方注射用水5.0mLにより溶解し、ゾルベツキシマブ（遺伝子組換え）を20mg/mLの濃度とする。
   2. (2) 溶解する時は本剤のバイアルの内壁に沿ってゆっくりと無菌的に注入し、振らずに緩徐に撹拌し、完全に溶解すること。溶解後のバイアルは、気泡がなくなるまで静置すること。直射日光にあてないこと。
   3. (3) 溶解後の液は、無色～わずかに黄色の澄明又はわずかに乳白光を呈する。目視により確認し、粒子状物質や変色が認められた場合には、使用せず廃棄すること。
   4. (4) 溶解後速やかに希釈しない場合は、室温保存で5時間を超えないこと。
2. 14.1.2 希釈
   1. (1) 必要量をバイアルから抜き取り、希釈後の濃度が2.0mg/mLとなるように日本薬局方生理食塩液の輸液バッグ等に加えること。溶液が泡立たないよう輸液バッグ等を静かに転倒混和すること。直射日光にあてないこと。
   2. (2) 希釈後の液を目視により確認し、粒子状物質が認められた場合には、使用しないこと。
   3. (3) 希釈後の液は速やかに使用し、室温で希釈後6時間以内に投与を完了すること。なお、やむを得ず希釈した液を保存する場合は、2～8℃で保存し、希釈後24時間以内に使用すること。残液は廃棄すること。

同一の点滴ラインを使用して他の薬剤との同時投与は行わないこと。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人のCLDN18.2陽性の進行胃癌患者に、本剤800mg/m²（体表面積）又は1000mg/m²（体表面積）を3週間間隔で静脈内投与^注）したときの初回投与後（サイクル1）の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   

   表　本剤初回投与後の薬物動態パラメータ

   投与量 （例数）	Cmax （μg/mL）	AUC21d （day・μg/mL）
   800mg/m2 （N=15）	482（113）	2390（639）a）
   1000mg/m2 （N=3）	805（166）	2360（296）
   平均値（標準偏差）

   a）N=13

2. 16.1.2 反復投与

   日本人のCLDN18.2陽性の進行胃癌患者に、本剤を初回は800mg/m²（体表面積）を、2回目以降は600mg/m²（体表面積）を3週間間隔（800/600mg/m² Q3W）で静脈内投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   

   表　3週間間隔で静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

   	Cmax （μg/mL）	AUC21d （day・μg/mL）
   サイクル3	391（75.8）a）	2110（1010）b）
   平均値（標準偏差）

   a）N=10

   b）N=7

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析

   国内外の臨床試験8試験で得られた714例のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。推定されたクリアランスと消失半減期はそれぞれ0.0150L/h及び43.6日であった。
   この解析に含まれた日本人患者73例について、本剤を初回は800mg/m²（体表面積）を、2回目以降は600mg/m²（体表面積）を3週間間隔（800/600mg/m² Q3W）又は400mg/m²（体表面積）を2週間間隔（800/400mg/m² Q2W）で静脈内投与したときの母集団薬物動態パラメータ（推定値）は、以下の表のとおりであった³⁾。

   表　本剤投与時の母集団薬物動態パラメータ

   	用法・用量	Cmax （μg/mL）	Ctrough （μg/mL）	AUC21d （day・μg/mL）a）
   初回投与後42日間	800/600mg/m2 Q3W	472（78）	60.2（31.1）	2314（664）
   	800/400mg/m2 Q2W	472（78）	72.8（36.8）	2579（726）
   定常状態42日間	800/600mg/m2 Q3W	454（82）	102（48）	3410（1158）
   	800/400mg/m2 Q2W	346（69）	111（50）	3419（1161）
   平均値（標準偏差）

   a）42日間の血清中濃度下面積を2で除したもの

本剤の有効性及び安全性に対する曝露-反応解析の結果、本剤を初回は800mg/m²（体表面積）を、2回目以降は600mg/m²（体表面積）を3週間間隔又は400mg/m²（体表面積）を2週間間隔で静脈内投与した際の有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された⁴⁾。

注）本剤の承認された用法及び用量は「他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはゾルベツキシマブ（遺伝子組換え）として、初回は800mg/m²（体表面積）を、2回目以降は600mg/m²（体表面積）を3週間間隔又は400mg/m²（体表面積）を2週間間隔で2時間以上かけて点滴静注する。」である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（SPOTLIGHT試験）

   化学療法歴のないCLDN18.2陽性^注1）かつHER2陰性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌（食道胃接合部腺癌を含む）患者565例（日本人65例を含む）を対象に、FOLFOX^注2）併用下で本剤^注3）とプラセボの有効性及び安全性を比較することを目的とした無作為化二重盲検比較試験を実施した。
   主要評価項目である独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中央値［95%信頼区間］は、本剤群で10.6［8.90～12.5］カ月、プラセボ群で8.67［8.21～10.3］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.751［0.598～0.942］、p=0.0066、層別ログランク検定（片側））。また、主要評価項目に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目である全生存期間の中央値［95%信頼区間］は、本剤群で18.2［16.4～22.9］カ月、プラセボ群で15.5［13.5～16.5］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.750［0.601～0.936］、p=0.0053、層別ログランク検定（片側））。
   本剤群279例（日本人31例を含む）において、副作用が255例（91.4%）に認められた。主な副作用は、悪心192例（68.8%）、嘔吐161例（57.7%）、食欲減退68例（24.4%）、好中球減少症54例（19.4%）、下痢51例（18.3%）、疲労49例（17.6%）、好中球数減少43例（15.4%）であった⁵⁾。,

   

   

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（GLOW試験）

   化学療法歴のないCLDN18.2陽性^注1）かつHER2陰性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌（食道胃接合部腺癌を含む）患者507例（日本人51例を含む）を対象に、CAPOX^注4）併用下で本剤^注3）とプラセボの有効性及び安全性を比較することを目的とした無作為化二重盲検比較試験を実施した。
   主要評価項目である独立評価委員会判定による無増悪生存期間の中央値［95%信頼区間］は、本剤群で8.21［7.46～8.84］カ月、プラセボ群で6.80［6.14～8.08］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.687［0.544～0.866］、p=0.0007、層別ログランク検定（片側））。また、主要評価項目に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目である全生存期間の中央値［95%信頼区間］は、本剤群で14.4［12.3～16.5］カ月、プラセボ群で12.2［10.3～13.7］カ月であり、本剤群はプラセボ群に対し統計的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.771［0.615～0.965］、p=0.0118、層別ログランク検定（片側））。
   本剤群254例（日本人24例を含む）において、副作用が231例（90.9%）に認められた。主な副作用は、悪心154例（60.6%）、嘔吐154例（60.6%）、食欲減退73例（28.7%）、好中球数減少41例（16.1%）、下痢40例（15.7%）、貧血40例（15.7%）であった⁶⁾。,

   

   

注1）75%以上の腫瘍細胞において、細胞膜がCLDN18の免疫組織化学染色で中程度～強度の染色を示す。

注2）2週間を1サイクルとして、第1日目にオキサリプラチン85mg/m²及びホリナート400mg/m²又はレボホリナート200mg/m²を静脈内投与し、フルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与後、フルオロウラシル2400mg/m²を持続静脈内投与した（オキサリプラチンは最大12サイクル投与）。本剤との併用投与時は、本剤の投与終了後に化学療法の投与を開始した。

注3）初回は本剤800mg/m²（体表面積）を、2回目以降は本剤600mg/m²（体表面積）を3週間間隔で点滴静注した。

注4）3週間を1サイクルとして、第1日目にオキサリプラチン130mg/m²を静脈内投与し、第1～14日目にカペシタビン1000mg/m²を1日2回経口投与した（オキサリプラチンは最大8サイクル投与）。本剤との併用投与時は、本剤の投与終了後に化学療法の投与を開始した。

ゾルベツキシマブは、ヒトCLDN18.2に対する抗体であり、胃癌細胞等の細胞膜上に発現するCLDN18.2に結合し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性及び補体依存性細胞傷害（CDC）活性により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^7),8),9)。

ゾルベツキシマブは、ヒト胃癌由来NUGC-4細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁰⁾。