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1. 9.1.1 てんかん又はその既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させ、発作を誘発させるおそれがある。

2. 9.1.2 高血圧、心不全、心筋梗塞を起こしたことのある患者

   血圧又は心拍数を上昇させるおそれがある。

3. 9.1.3 患者の心疾患に関する病歴、突然死や重篤な心疾患に関する家族歴等から、心臓に重篤ではないが異常が認められる、若しくはその可能性が示唆される患者

   本剤の投与を検討する場合には、投与開始前に心電図検査等により心血管系の状態を評価すること。

4. 9.1.4 脳血管障害（脳動脈瘤、血管炎、脳卒中等）のある患者又はその既往歴のある患者

   これらの症状を悪化又は再発させることがある。

5. 9.1.5 精神系疾患（統合失調症、精神病性障害、双極性障害）のある患者

   行動障害、思考障害又は躁病エピソードの症状が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 薬物依存又はアルコール中毒等の既往歴のある患者

   慢性的乱用により過度の耐性及び様々な程度の異常行動を伴う精神的依存を生じる可能性がある。

7. 9.1.7 心臓に構造的異常又は他の重篤な問題のある患者

   因果関係は確立していないが、本剤の投与による突然死の報告がある。

8. 9.1.8 高度な消化管狭窄のある患者

   本剤は消化管内でほとんど変形しない錠剤であり、本剤の服用により、まれに閉塞症状が報告されている。

9. 9.1.9 開放隅角緑内障の患者

   眼圧を上昇させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ウサギ）において、最大推奨用量の約100倍に相当する200mg/kg/日の投与により催奇形性が報告されている。

授乳しないことが望ましい。ヒトでメチルフェニデートが、乳汁中に移行するとの報告がある^1),2)。

低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。,,

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 剥脱性皮膚炎（頻度不明）

   広範囲の皮膚の潮紅、浸潤、強いそう痒等の症状があらわれることがある。

2. 11.1.2 狭心症（頻度不明）
3. 11.1.3 悪性症候群（頻度不明）

   発熱、高度の筋硬直、CK上昇等があらわれることがあるので、このような場合には体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 脳血管障害（血管炎、脳梗塞、脳出血、脳卒中）（頻度不明）
5. 11.1.5 肝不全、肝機能障害（頻度不明）

   肝不全（急性肝不全等）、肝機能障害があらわれることがある。

本剤は浸透圧による薬物放出制御システムを利用した製剤であり、吸湿により薬物放出挙動が影響を受ける可能性があるため、本剤をPTPシートから取り出し一包化調剤することは避けること。

1. 14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.2.2 服用直前までPTPシートから取り出さないよう指導すること。
3. 14.2.3 本剤は徐放性製剤であるため、噛んだり、割ったり、砕いたり、溶解したりせず、必ず飲み物と一緒にそのまま服用するよう指導すること。
4. 14.2.4 本剤の外皮は内部の不溶性の成分と一緒に糞便中に排泄されるが、正常なことであり心配する必要はないことを説明すること。

本剤が消化管内に滞留した可能性がある場合には、腹部デジタルX線において可視化できるので、必要に応じて滞留の有無を確認すること。

因果関係は確立していないが、メチルフェニデート塩酸塩製剤とクロニジンとの併用により、突然死が報告されている³⁾。［10.2参照］

1. 15.2.1 メチルフェニデート塩酸塩の長期発癌性試験の結果、F344/Nラットを用いた試験では癌原性は認められなかった。B6C3F₁マウスを用いた試験では、雌雄両性で肝細胞腺腫の増加、約60mg/kg/日投与群の雄で肝芽腫の発現がみられている。⁴⁾
2. 15.2.2 メチルフェニデート塩酸塩は、Salmonella typhimuriumを用いたAmes試験では突然変異誘発性は認められなかった。チャイニーズハムスターの培養卵細胞を用いた試験では姉妹染色分体変換と染色体異常の増加がみられ、弱い染色体異常誘発性が認められている。⁴⁾

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に本剤18、36及び54mg（18mg錠×1、2及び3錠）を単回経口投与したときの血漿中メチルフェニデート濃度は、投与後まず薬物コーティング部分の溶解による速やかな上昇を示した後、内部充填された薬物が浸透圧変化で徐々に放出されることにより緩やかな上昇を示した。血漿中メチルフェニデートのほとんどはd-異性体であり、l-異性体はほとんどが定量下限未満であった。d-異性体は投与5～8時間後にC_maxを示し、約4時間のt_1/2で消失し、本剤18～54mg/日の用量範囲内で用量比例性を示した。⁵⁾

   

   また、健康成人男性（n=7）に本剤36、54及び72mg（36mg錠×1錠、18mg錠×3錠及び36mg錠×2錠）を単回経口投与したときの血漿中メチルフェニデート濃度も同様の推移を示し、投与剤型による大きな差異はなく、本剤36～72mg/日の用量範囲内で用量比例性を示した⁶⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性に本剤18mg/日を1日1回、4日間反復経口投与したときの血漿中メチルフェニデート濃度は1日目と4日目で類似しており、本剤の反復投与による蓄積性は認められなかった。また、メチルフェニデートから主代謝物α-フェニル-2-ピペリジン酢酸（PPA）への代謝において反復投与による影響は認められなかった。⁵⁾

   健康成人男性に本剤18mg/日を反復経口投与したときのメチルフェニデート及びPPAの
   薬物動態パラメータ［平均値±S.D.、（n = 6）］

   対象	試験日	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	AUC （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）	AUC比	蓄積率
   メチルフェニデート	1日目	3.12±0.58	8.7±2.1	42.6±7.0	4.3±0.2	-	-
   	4日目	3.97±1.21	8.0±2.5	46.5±9.6注）	4.1±0.4	-	1.09±0.09
   PPA	1日目	92.9±9.81	9.0±1.7	1797.1±354.2	8.8±1.5	0.025±0.007	-
   	4日目	106.1±16.5	9.0±2.8	1772.3±319.4注）	9.0±0.7	0.027±0.009	0.99±0.07
   AUC比：メチルフェニデートのAUC / PPAのAUC 蓄積率：4日目のAUC / 1日目のAUC 注）AUC（0→24）

   AD/HD患児を対象に本剤18、27、36、45又は54mg/日を反復経口投与したときのメチルフェニデート及びPPAの各血漿中濃度は健康成人よりも高値を示すが、用量に比例した増加を示した⁷⁾。

1. 16.2.1 食事による影響

   外国人AD/HD患児及び健康被験者を対象に、本剤を空腹時、普通食後又は高脂肪食後にそれぞれ単回経口投与したときの薬物動態に差は認められず、食事による影響は認められなかった^8),9)。（外国人データ）

ヒト血漿蛋白結合率：メチルフェニデート 約15～16%（in vitro、平衡透析法）¹⁰⁾

ヒトにおいて、メチルフェニデートはエステラーゼにより脱エステル化され、薬理学的活性をほとんど有さないPPAに代謝される。健康成人並びにAD/HD患児に本剤を経口投与したとき、血漿中に認められるメチルフェニデートはd-異性体であり、l-異性体はほとんどが定量下限未満であることから、代謝における立体選択性が示唆される。^5),7)

健康成人男性に本剤を単回（18、36及び54mg/日）及び反復（18mg/日、4日間）経口投与したときのメチルフェニデート及びPPAの累積尿中排泄率（単回：投与後48時間、反復：初回投与後120時間）はそれぞれ投与量の約1%及び約73～78%であり、増量や反復経口投与による影響は認められなかった⁵⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（小児）

   国内でDSM-IV診断基準に基づき、AD/HDと診断された6～12歳の患児を対象に、第Ⅲ相プラセボ対照ランダム化治療中止試験を実施した。FAS 89例において、主要評価項目であるWash-in期と二重盲検期のADHD Rating Scale-IV日本語版（ADHD RS-IV-J）のトータルスコアの変化量（平均値±S.D.）は、親評価では本剤投与群-15.6±10.8、プラセボ投与群-8.0±9.7、教師評価では本剤投与群-12.6±10.5、プラセボ投与群-3.6±9.3と、いずれの評価も本剤投与群でプラセボ投与群に比し、有意な低下が認められた（p=0.0008、p<0.0001；t検定）。¹¹⁾

   

   本剤投与群における安全性評価対象例92例中、副作用は77例（83.7％）に認められた。その主なものは、食欲不振34例（37.0％）、食欲減退11例（12.0％）、初期不眠症9例（9.8％）、体重減少8例（8.7％）、不眠症7例（7.6％）、悪心7例（7.6％）であった。,

2. 17.1.2 国内長期投与試験（小児）

   国内で実施した長期投与試験99例において、ADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量（平均値±S.D.）は、親評価では投与6ヵ月後-17.7±11.3、12ヵ月後-17.9±12.5、18ヵ月後-19.8±12.6、教師評価では投与6ヵ月後-15.3±12.7、12ヵ月後-13.0±14.5（18ヵ月後は実施せず）と、いずれの評価もベースラインに比し、有意な低下が認められた（いずれもp<0.0001；対応のあるt検定）¹²⁾。

   長期投与試験におけるADHD RS-IV-Jのトータルスコアの変化量
   （投与6ヵ月後、12ヵ月後及び18ヵ月後の各評価時期とベースラインにおけるスコアの差を表示）

   評価	評価時期	例数	平均値±S.D.　［95%信頼区間］
   親評価	投与6ヵ月後	88	-17.7±11.3　［-20.1, -15.3］
   	投与12ヵ月後	80	-17.9±12.5　［-20.7, -15.1］
   	投与18ヵ月後	49	-19.8±12.6　［-23.4, -16.2］
   教師評価	投与6ヵ月後	50	-15.3±12.7　［-18.9, -11.7］
   	投与12ヵ月後	58	-13.0±14.5　［-16.8, -9.2］

   安全性評価対象例99例中、副作用は84例（84.8％）に認められた。その主なものは、食欲不振35例（35.4％）、体重減少18例（18.2%）、初期不眠症18例（18.2％）、頭痛13例（13.1％）、発熱11例（11.1%）、チック7例（7.1％）であった。,

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相臨床試験（成人）

   国内でDSM-IV-TR診断基準に基づき、AD/HDと診断された18～64歳の患者を対象に、第Ⅲ相プラセボ対照ランダム化二重盲検試験を実施した。FAS 283例において、主要評価項目である最終評価時のCAARS-O：SV（日本語版）のDSM-IV Total ADHD Symptomsスコアのベースラインからの変化量（平均値±S.D.）は、本剤投与群-12.5±9.3、プラセボ投与群-7.9±9.6と、本剤投与群でプラセボ投与群に比し、有意な低下が認められた（p<0.0001；共分散分析）。¹³⁾

   

   本剤投与群における安全性評価対象例143例中、副作用は94例（65.7%）に認められた。その主なものは、食欲減退53例（37.1%）、動悸26例（18.2%）、悪心21例（14.7％）、口渇19例（13.3%）、不眠症13例（9.1%）、頭痛10例（7.0%）、体重減少10例（7.0%）であった。

4. 17.1.4 国内長期投与試験（成人）

   国内で実施した長期投与試験253例において、CAARS-O：SV（日本語版）のDSM-IV Total ADHD Symptomsスコアのベースラインからの変化量（平均値±S.D.）は、投与4週後-14.7±8.8、12週後-15.8±9.4、24週後-16.7±9.8、36週後-17.5±9.8、48週後-18.3±9.9と、いずれの評価時もベースラインに比し、スコアの低下が認められた¹⁴⁾。

   長期投与試験におけるCAARS-O：SV（日本語版）のDSM-IV Total ADHD Symptomsスコアの変化量
   （投与4週後、12週後、24週後、36週後及び48週後の各評価時期とベースラインにおけるスコアの差を表示）

   評価時期	例数	平均値±S.D. ［95%信頼区間］
   投与4週後	248	-14.7±8.8［-15.8, -13.6］
   投与12週後	240	-15.8±9.4［-17.0, -14.6］
   投与24週後	218	-16.7±9.8［-18.0, -15.4］
   投与36週後	211	-17.5±9.8［-18.9, -16.2］
   投与48週後	205	-18.3±9.9［-19.6, -16.9］

   安全性評価対象例253例中、副作用は180例（71.1%）に認められた。その主なものは、食欲減退76例（30.0%）、体重減少49例（19.4%）、動悸40例（15.8%）、悪心35例（13.8％）、不眠症33例（13.0%）、口渇26例（10.3%）であった。

メチルフェニデートは、ドパミン及びノルアドレナリントランスポーターに結合し再取り込みを抑制することにより、シナプス間隙に存在するドパミン及びノルアドレナリンを増加させて神経系の機能を亢進するものと考えられているが、AD/HDの治療効果における詳細な作用機序は十分に解明されていない¹⁵⁾。

AD/HDのモデル動物である幼若期の脳卒中易発症性自然発症高血圧ラットにメチルフェニデート塩酸塩0.01～0.1mg/kgを単回腹腔内投与したところ、多動性の指標となる新奇環境における自発運動量の減少が認められた。また、注意力（集中力）の指標としての短期記憶をY字迷路を用いた自発的交替行動法により評価したところ、0.01～1mg/kgにおいて用量依存的に自発的交替行動率の増加が認められ短期記憶の改善が認められた。¹⁶⁾

メチルフェニデートは、d-体とl-体からなるラセミ混合物であり、ドパミントランスポーターに対しd-体はl-体よりも約12倍強い結合能を示した¹⁷⁾。