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1. 9.1.1 心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 不整脈の既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

   QTが延長する可能性がある。

3. 9.1.3 パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

   悪性症候群が起こりやすくなる。また、錐体外路症状の悪化に加えて、錯乱、意識レベルの低下、転倒を伴う体位不安定等の症状が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

5. 9.1.5 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,,

7. 9.1.7 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

9. 9.1.9 高度な消化管狭窄のある患者

   本剤は消化管内でほとんど変形しない錠剤であり、他のOROS製剤の投与により、まれに閉塞症状が報告されている。

1. 9.2.1 中等度から重度の腎機能障害患者

   クレアチニン・クリアランス50mL/分未満の腎機能障害患者には投与しないこと。本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.2.2 軽度の腎機能障害患者

   本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがある。,

肝障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁移行が認められている¹⁾。

12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1日量として3mgから開始するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では腎機能が低下している可能性がある。また、腎機能障害を有する患者では最高血漿中濃度が上昇し、半減期が延長することがある。,

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。,

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（頻度不明）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、悪心・嘔吐を不顕性化する可能性があるので注意すること。

4. 11.1.4 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。

5. 11.1.5 肝機能障害（4.2%）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ–GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 不整脈（0.6%）

   心房細動、心室性期外収縮等があらわれることがある。

8. 11.1.8 脳血管障害（頻度不明）
9. 11.1.9 高血糖（1.3%）、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

10. 11.1.10 低血糖（0.3%）

    脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,

11. 11.1.11 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.3%）
12. 11.1.12 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 持続勃起症（頻度不明）

    α交感神経遮断作用に基づく持続勃起症があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は徐放性製剤であるため、噛んだり、割ったり、砕いたり、溶解したりしないよう指導すること。また、開封後は時間を置かずに必ず飲み物と一緒に服用するよう指導すること。
3. 14.1.3 製剤残渣

   本剤の外皮は内部の不溶性の成分と一緒に糞便中に排泄されるが、正常なことであり心配する必要はないことを説明すること。

本剤は徐放性製剤であるため、分割して投与しないこと。

本剤が消化管内に滞留した可能性がある場合には、腹部デジタルX線において可視化できるので、必要に応じて滞留の有無を確認すること。

1. 15.1.1 他の抗精神病薬による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、類薬の非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。なお、本剤との関連性については検討されておらず、明確ではない。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
3. 15.1.3 α1アドレナリン拮抗作用のある薬剤を投与された患者において、白内障手術中に術中虹彩緊張低下症候群が報告されている。術中・術後に、眼合併症を生じる可能性があるので、術前に眼科医に本剤投与歴について伝えるよう指導すること。

1. 15.2.1 動物試験（イヌ）で制吐作用を有することが報告されていることから、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある。
2. 15.2.2 パリペリドンはリスペリドンの主活性代謝物であり、リスペリドンでげっ歯類（マウス、ラット）に臨床常用量の4.7～75倍（0.63～10mg/kg/日）を18～25ヵ月間経口投与したがん原性試験において、0.63mg/kg/日以上で乳腺腫瘍（マウス、ラット）、2.5mg/kg/日以上で下垂体腫瘍（マウス）及び膵臓内分泌部腫瘍（ラット）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。^4),5)

1. 16.1.1 健康成人における薬物動態

   健康成人に本剤3及び6mgを単回経口投与したときの血漿中パリペリドン濃度は、投与後、内部充填された薬物が浸透圧変化で徐々に放出されることにより緩やかに上昇し、約24時間後にC_maxを示し、20～23時間のt_1/2で消失した⁶⁾。

   

   健康成人に本剤3mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、投与開始5日までには定常状態に達した。反復経口投与7日目のAUC_τと単回経口投与時のAUC_∞とに差がなかったことから、反復投与による薬物動態への影響がないことが示唆された。⁶⁾

   健康成人に本剤3及び6mgを単回経口投与したとき、並びに3mgを1日1回7日間反復経口投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ［平均値±S.D.、（N=23）］

   投与法	Cmax （ng/mL）	tmaxb） （hr）	AUC∞ （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   3mg単回投与	6.60±2.19	24.0 （9.0-27.2）	241±84.2	19.6±3.5 e）
   6mg単回投与	13.8±8.22	24.0 （6.0-24.1）	565±368 c）	22.9±6.5
   3mg反復投与a）	11.8±3.95	12.0 （2.0-24.0）	230±78.2 d）	25.4±3.5
   a）：反復経口投与7日目、b）：中央値（範囲）、c）：N=22、d）：AUCτ、e）：N=24

   健康成人において、本剤を単回経口投与したとき、3、6、9及び12mgの範囲で用量比例性が示された。本剤の絶対的生物学的利用率は約28%であり、吸収率も同程度であると考えられた（外国人データ）。^7),8)

1. 16.2.1 食事による影響

   健康成人を対象に、本剤3mgを空腹時及び食後に単回経口投与したとき、空腹時投与と比較して食後投与ではC_max及びAUC_∞が、それぞれ36%及び37%増加した。なお、t_max及びt_1/2に食事の影響は認められなかった。⁹⁾

ヒト血漿蛋白結合率：パリペリドン 73.2%（in vitro、平衡透析法、50～250ng/mL）¹⁰⁾

ヒト肝試料を用いたin vitro試験成績より、肝での代謝率は低いと推定された¹¹⁾。
代謝酵素（チトクロームP450）の分子種：CYP3A4及びCYP2D6でわずかに代謝される¹²⁾。

日本人及び白人健康成人に本剤3及び6mgを単回経口投与したとき、投与後48時間までに尿中に排泄された未変化体は投与量の約9%であった⁶⁾。
なお、健康成人に¹⁴C-パリペリドン1mg経口液剤を単回投与したとき、投与後7日までに投与放射能の約80%が尿中に、約11%が糞便中に排泄された。また、尿中に排泄された未変化体は投与量の約59%であった（外国人データ）。¹³⁾

1. 16.6.1 腎機能障害による影響

   種々の程度の腎機能障害患者に本剤3mgを単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、健康成人と比較してC_max及びAUC_∞の増加、t_1/2の延長、CL_Rの低下、並びに尿中排泄率の減少が認められた。なお、t_maxに差は認められなかった（外国人データ）。¹⁴⁾,,,

   健康成人及び種々の程度の腎機能障害患者に本剤3mgを単回経口投与したときのパリペリドンの薬物動態パラメータ［平均値±S.D.］

   腎機能注）	Cmax （ng/mL）	tmaxa） （hr）	AUC∞ （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）	CL/F （mL/分）	CLR （mL/分）
   正常 （N=12）	2.63±1.61	20.5 （12.0-26.0）	114±74.0	23.2± 7.8	561±225	70.5±26.8
   軽度障害 （N=11）	4.29±2.39	24.0 （12.0-26.0）	169±83.1	23.6± 4.9	433±400	49.2±16.8
   中等度障害 （N=12）	6.65±5.46	24.0 （12.0-28.0）	416±444	40.2±18.3	271±253	21.9±11.9 b）
   重度障害 （N=10）	5.55±2.81	24.0 （16.0-26.0）	429±247	51.0±15.4	217±261	12.9±9.64
   a）：中央値（範囲）、b）：N=11 注）クレアチニン・クリアランスを腎機能の指標とした軽度［50mL/分以上80mL/分未満］、中等度［30mL/分以上50mL/分未満］及び重度［10mL/分以上30mL/分未満］の腎機能障害患者

2. 16.6.2 肝機能障害による影響

   中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7～9）に本薬1mg（液剤）を単回経口投与したとき、肝機能の低下に伴い、健康成人と比較してC_max及びAUC_∞はそれぞれ35%及び27%低下したが、非結合型濃度は同程度であった。なお、重度の肝機能障害患者における検討はなされていない（外国人データ）。¹⁵⁾

3. 16.6.3 高齢者における薬物動態

   健康成人及び健康高齢者を対象に、本剤3mgを単回経口投与及び1日1回7日間反復経口投与したとき、健康成人と比較して、健康高齢者ではC_max及びAUCがそれぞれ9～20%及び24～34%増加し、t_1/2は27～58%延長した¹⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 カルバマゼピン

   統合失調症又は双極Ⅰ型障害患者64例にCYP3A4及びP糖蛋白誘導作用を有するカルバマゼピン（400mg/日反復投与）と本剤（6mg/日反復投与）を21日間併用したとき、パリペリドンのC_max，ss及びAUC_τはそれぞれ37.5%及び36.6%減少した²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 パロキセチン

   健康成人男性60例にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（20mg/日反復投与）と本剤（3mg単回投与）を併用したとき、パリペリドンのAUC_∞は16.48%増加した¹⁷⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 バルプロ酸

   健康成人男性24例にバルプロ酸（徐放性製剤として1000mg/日反復投与）と本剤（12mg単回投与）を併用したとき、パリペリドンのC_max及びAUC_∞はそれぞれ51.5%及び51.8%増加した³⁾。また、統合失調症、双極Ⅰ型障害又は統合失調感情障害患者17例にバルプロ酸（徐放性製剤として500～2000mg/日反復投与）と本剤（12mg反復投与）を併用したとき、バルプロ酸の薬物動態に併用の影響は認められなかった¹⁸⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 トリメトプリム

   健康成人男性30例に有機カチオントランスポーター阻害作用を有するトリメトプリム（400mg/日反復投与）と本剤（6mg単回投与）を併用したとき、それぞれの薬剤の薬物動態に併用の影響は認められなかった¹⁹⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   統合失調症患者272例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤6mg、1日1回の固定用量で6週間投与したとき、最終評価時（LOCF）におけるPANSS総スコアのベースラインからの変化量の平均値±標準偏差は、本剤6mg群-9.1±18.4、プラセボ群3.8±18.9で、群間差は-12.7であり、統計学的な有意差が認められた²⁰⁾（p<0.0001，共分散分析）。

   最終評価時のPANSS総スコアのベースラインからの変化量（FAS，LOCF）

   投与群	例数	PANSS総スコア		変化量
   		ベースライン	最終評価時	ベースラインからの変化量	プラセボ群との対比較a）
   					群間差 ［95%信頼区間］	p値
   プラセボ群	138	91.0±11.2	94.8±22.4	3.8±18.9	-	-
   本剤群	134	92.0±12.9	83.0±20.4	-9.1±18.4	-12.7 ［-17.2, -8.3］	<0.0001
   オランザピン群	46	94.1±12.6	84.2±20.1	-9.9±16.8	-	-
   平均値±標準偏差 a）投与群を因子，ベースラインスコアを共変量とした共分散分析

   

   安全性評価対象例134例中96例（71.6%）に副作用が認められた。その主なものは、統合失調症22例（16.4%）、不眠症14例（10.4%）、便秘11例（8.2%）、錐体外路障害9例（6.7%）、血中トリグリセリド増加7例（5.2%）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   先行試験から継続又は新たに組み入れられた統合失調症患者228例を対象とした長期投与試験において、本剤3、6、9及び12mg/日を可変用量で1日1回経口投与したときの最終評価時（OC）におけるPANSS総スコアのベースラインからの変化量の平均値±標準偏差は、投与12週後-9.5±15.4、24週後-11.0±16.1、48週後-13.7±16.4であり、改善効果が持続した²¹⁾。

   PANSS総スコアのベースラインからの変化量（FAS、OC）

   評価時期	例数	PANSS総スコア	変化量
   ベースライン	228	83.6±19.9	-
   12週時	165	72.2±19.7	-9.5±15.4
   24週時	152	71.3±19.8	-11.0±16.1
   48週時	121	68.6±19.5	-13.7±16.4
   平均値±標準偏差

   安全性評価対象例228例中206例（90.4%）に副作用が認められた。その主なものは、血中プロラクチン増加94例（41.2%）、統合失調症54例（23.7%）、体重増加43例（18.9%）、錐体外路障害38例（16.7%）、便秘20例（8.8%）であった。

主としてドパミンD₂受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる。

1. 18.2.1 抗ドパミン作用

   ドパミンD₂受容体拮抗作用を有し、ラットでアポモルヒネ又はアンフェタミンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した^22),23)。

2. 18.2.2 抗セロトニン作用

   セロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン又はメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した^22),24),25)。

3. 18.2.3 カタレプシー惹起作用

   ラットでのカタレプシー惹起作用は、リスペリドンと同等であった。また、ラットの中脳辺縁系（側坐核）でのドパミンD₂受容体に対する占有率は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での占有率より高い。しかしハロペリドールでは側坐核と線条体で同程度であった。なお、セロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。^23),26)