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1. 9.1.1 低血圧の患者

   血圧を一層低下させるおそれがある。

2. 9.1.2 ワルファリンを投与中の患者

   本剤投与開始時、増量・減量時及び中止時には必ずINR値の確認を行い、ワルファリン投与量の調節を行うこと。適切なINR値になるまでは2週に1回の検査が望ましい。本剤との併用によりワルファリンの効果が減弱することがある。,,

3. 9.1.3 重度の左心室機能不全を合併症にもつ患者

   体液貯留の徴候（例えば体重の増加）に対して経過観察を行うこと。徴候が認められた場合には、利尿剤の投与開始、又は投与中の利尿剤の増量などを考慮すること。本剤投与開始前に体液貯留が認められた患者には利尿剤の投与を検討すること。

4. 9.1.4 フェニルケトン尿症の患者

   症状を増悪させるおそれがある。本剤は1錠中3.7mgのアスパルテーム（L-フェニルアラニン化合物）を含有する。

1. 9.3.1 中等度あるいは重度の肝障害のある患者

   投与しないこと。肝機能障害を増悪させるおそれがある。,,,,

2. 9.3.2 投与開始前のAST、ALT値のいずれか又は両方が基準値上限の3倍を超える患者

   肝機能障害を増悪させるおそれがある。,,,,

避妊薬単独での避妊をさけ、本剤投与開始前及び投与期間中は、毎月妊娠検査を実施すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験で催奇形性が報告されている。,

*本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ヒトにおいて本剤が乳汁中に移行するとの報告がある。

低出生体重児又は新生児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な肝機能障害（1.3%）

   AST、ALT等の上昇を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある。,,,,

2. 11.1.2 汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（頻度不明）

   汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（ヘモグロビン減少）があらわれることがある。

3. 11.1.3 心不全、うっ血性心不全（頻度不明）

   心不全が増悪することがあるので、投与中は観察を十分に行い、体液貯留、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）が増悪あるいは発現した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
   PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は小児が容易に中身を取り出せないように包装に工夫が施されているため、PTPシートから取り出す際には、裏面の目印箇所から保護フィルムを剥がした後、ゆっくりと指の腹で錠剤を押し出すようにして取り出すよう指導すること。
3. 14.1.3 本剤を分割後は、密閉容器にて室温で保管の上、3ヵ月以内に使用すること。

スプーン等に少量の水（錠剤を覆う程度の量）を入れ、これに本剤を加えて分散してから服用すること。さらに、使用したスプーン等に再度少量の水を加え服用すること。可能な場合には、服用後にコップ一杯程度の水を飲むこと。本剤の分散には、水以外を使用しないこと。

海外において、本剤の投与により肝硬変及び肝不全があらわれたとの報告がある。

エンドセリン受容体拮抗薬の一部において、10週以上の投与により雄ラットで輸精管の萎縮、精子数減少、受胎率低下が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人16例に本剤64mg（32mg錠を2錠）又はボセンタン水和物普通錠62.5mgを空腹時に単回経口投与した時の血漿中ボセンタン濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。また、本剤の薬物動態パラメータのボセンタン水和物普通錠に対する幾何平均比は、C_maxでは0.82（90%信頼区間：0.65～1.04）、AUC_0-∞では0.87（90%信頼区間：0.78～0.97）であり、生物学的同等性の基準範囲（90%信頼区間：0.8～1.25）から外れていた¹⁾（外国人データ）。

   

   健康成人に本剤又はボセンタン水和物普通錠を単回投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量	n	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   64mg （本剤）	16	496 （395，623）	4.0 （3.0 - 5.0）	3118 （2524，3852）	9.3 （7.4，11.5）
   62.5mg （普通錠）	16	592 （453，774）	4.0 （2.0 - 5.0）	3494 （2809，4345）	8.3 （6.5，10.4）
   数値は幾何平均値（95%信頼区間）、tmaxは中央値（最小値 - 最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   小児肺動脈性肺高血圧症患者5例に本剤を1回2mg/kg、1日2回12週間反復経口投与した時の血漿中ボセンタン濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである²⁾。

   

   小児肺動脈性肺高血圧症患者の薬物動態パラメータ

   投与量	n	Cmax （ng/mL）	AUCτ （ng・h/mL）	tmax （h）
   2mg/kg 1日2回	5	493.75 （187.4 - 1301.1）	2299.74 （886.9 - 5963.2）	2.00 （1.0 - 7.5）
   数値は幾何平均値（95%信頼区間）、tmaxは中央値（最小値 - 最大値） 全血中のボセンタン濃度をヘマトクリット値で補正し、血漿中ボセンタン濃度を算出した。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人16例を対象にクロスオーバー法により、ボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を空腹時又は食後に単回経口投与した時、空腹時に比べ食後投与時のAUC_0-∞、C_maxはそれぞれ10%、22%上昇したが、臨床的影響はないと考えられた³⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ボセンタンの平衡透析法によるin vitroにおける血漿蛋白との結合率（n＝8）は、0.214～21.9μg/mLの濃度範囲で約98%であった⁴⁾。

本剤は主に肝臓で代謝され、その代謝物のほとんどが胆汁（糞）中に代謝物の形で排泄された。ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、CYP2C9及びCYP3A4によって代謝され、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4に対し弱い阻害活性を示し、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4を誘導した。

健康成人4例に¹⁴C-ボセンタン経口用懸濁液500mgを単回経口投与した時、尿及び糞中の回収率は平均97%で、投与量の90%以上が糞中に排泄され、3%が尿中への排泄であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者における体内動態

   成人肝機能障害患者（Child-Pugh分類でA）8例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を単回又は反復経口投与した時の薬物動態を健康成人と比較したが、体内動態に差はみられなかった。なお、忍容性は良好であった⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者における体内動態

   成人重度腎機能障害患者（15＜クレアチニンクリアランス≦30mL/min）8例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を単回投与した時の薬物動態を健康成人と比較した。両群ともに投与後約4時間でC_maxに達した。ボセンタンのC_maxは、健康成人に比し重度腎機能障害患者で約37%低かったが、AUC_0-∞は、類似した数値を示した。なお、忍容性は良好であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 シクロスポリン

   健康成人にボセンタン500mg含有懸濁液を1日2回7.5日間反復投与し、さらにシクロスポリンを血漿中トラフ濃度が200～250ng/mLで安定するように1日2回7.0日間併用投与した時、ボセンタン単独投与時に比較して、シクロスポリン併用での単回投与後のボセンタンのトラフ濃度は約30倍、定常状態では約3～4倍に上昇した（各n＝8）。また、シクロスポリンのAUC_0-12はシクロスポリン単独投与時（n＝9）と比較してボセンタン併用時（n＝8）には平均49%減少した⁸⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 グリベンクラミド

   健康成人12例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を1日2回9.5日間反復投与し、6～10日目の4.5日間についてグリベンクラミドとして2.5mgを1日2回で併用投与した時、グリベンクラミドのC_max及びAUC_0-12は単独投与時に比較してそれぞれ22%及び40%有意に減少した。また、ボセンタンのC_max、AUC_0-12は単独投与時に比べ、それぞれ24%及び29%減少した⁹⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 ワルファリン

   健康成人12例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして500mg）又はプラセボを1日2回10日間投与し、6日目の朝のみ、ワルファリン26mgを単回投与した時、ワルファリン単独投与時に比較して（ボセンタン併用時は）R-ワルファリンとS-ワルファリンのAUC_0-∞はそれぞれ平均38%及び29%減少した。また、国内臨床試験において、ワルファリン併用14例中1例にINR値の低下が認められ、本剤中止時にINR値の上昇が認められた¹⁰⁾（外国人データ）。,,

4. 16.7.4 ケトコナゾール

   健康成人10例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして62.5mg）を1日2回及びケトコナゾール200mg 1日1回を5.5日間併用にて反復投与した時、ボセンタンのAUC_0-12及びC_maxはボセンタン単独投与時に比較して、約2倍に増加した¹¹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 シンバスタチン

   健康成人9例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を1日2回5.5日間とシンバスタチンとして40mgを1日1回6日間併用投与した時、シンバスタチン単独投与時に比較して、シンバスタチンとその代謝物β-ヒドロキシ酸シンバスタチンのAUC_0-12をそれぞれ34%及び46%減少させた。シンバスタチンとの併用により、ボセンタンとその代謝物の薬物動態に対する影響は見られなかった¹²⁾（外国人データ）。,

6. 16.7.6 リファンピシン

   健康成人9例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして1回125mg）を1日2回6.5日間及びリファンピシンとして1回600mgを1日1回6日間併用にて反復投与した。併用開始後6日目のボセンタンの平均AUC_τは、単独投与時に比較して58%低下した¹³⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 経口避妊薬

   健康成人19例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして125mg）を1日2回及び経口避妊薬（1mgノルエチステロン及び35μgエチニルエストラジオール含有）をボセンタン投与後7日目に併用にて単回投与した時、経口避妊薬単独投与時に比較して、ノルエチステロンとエチニルエストラジオールのAUC_0-∞はそれぞれ14%及び31%減少した¹⁴⁾（外国人データ）。

8. 16.7.8 シルデナフィルクエン酸塩

   健康成人19例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして1回125mg）を1日2回6日間及びシルデナフィルとして最初の3日間は1回20mgを1日3回、引き続き2日間は1回80mgを1日3回、最終日は1回80mgを計6日間併用投与した。併用開始後6日目のシルデナフィルのAUC_τ及びC_maxはそれぞれ63%及び55%低下し、ボセンタンのAUC_τ及びC_maxは、それぞれ50%及び42%増加した¹⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 本剤を用いた国内第Ⅲ相試験

   小児肺動脈性肺高血圧症患者（0～14歳）を対象に本剤をボセンタンとして1回2mg/kgを1日2回投与した際の有効性、薬物動態及び安全性を確認する多施設共同、非盲検試験を実施した（n＝6）。主要評価項目とした投与12週時のベースラインからの肺血管抵抗係数の変化量（平均値±標準偏差）は、－4±258.6dyn・sec・m²/cm⁵（中央値：37.5）であり、各症例の結果は下記のとおりであった。副次評価項目とした投与12週時のベースラインからの平均肺動脈圧及び心係数の変化量は、それぞれ、－4.7±10.9mmHg及び－0.40±0.71L/min/m²であった。また、投与12週時のWHO機能分類は全例が不変であった²⁾。

   小児肺動脈性肺高血圧症患者の肺血管抵抗係数

   年齢（歳）	肺血管抵抗係数（dyn・sec・m2/cm5）
   	投与開始前	投与12週時
   1	720	582
   3	306	328
   5	660	727
   6	1200	1578
   12	831	884
   13	1729	1323

   安全性解析対象例6例中1例（16.7%）に副作用が認められた。認められた副作用は、血中リン増加（16.7%）であった。

2. 17.1.2 本剤を用いた海外第Ⅲ相試験

   外国人小児肺動脈性肺高血圧症患者（2～11歳）を対象に本剤をボセンタンとして1回2mg/kg又は4mg/kgを1日2回投与した際の薬物動態、有効性及び安全性を確認する多施設共同、非盲検試験を実施した（n＝36）。最大で約5年間（中央値：約2.3年）投与された。投与終了時のWHO機能分類（n＝28）は、39.3%が改善、53.6%が不変、7.1%が悪化であった。
   安全性評価対象36例中15例（41.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、腹痛4例（11.1%）、胸痛、頭痛、鼻閉がそれぞれ3例（8.3%）であった^16),17)。

3. 17.1.3 本剤を用いた海外第Ⅲ相試験

   外国人小児肺動脈性肺高血圧症患者（3ヵ月～11歳）を対象に本剤をボセンタンとして1回2mg/kgを1日2回又は3回、24週間投与した際の薬物動態、有効性及び安全性を確認する多施設共同、非盲検試験を実施した（n＝64）。投与終了時のWHO機能分類は、1日2回投与群（n＝33）で21.2%が改善、75.8%が不変、3.0%が悪化であり、1日3回投与群（n＝31）で9.7%が改善、87.1%が不変、3.2%が悪化であった。
   副作用は1日2回投与群で9.1％（3/33例）、1日3回投与群で16.1％（5/31例）に認められ、主な副作用は血小板減少3.1％（2/64例）であった¹⁸⁾。

4. 17.1.4 ボセンタン水和物普通錠を用いた海外第Ⅲ相試験

   外国人小児肺高血圧症患者（2～17歳）を対象にボセンタン水和物普通錠を患者の体重に併せてボセンタンとして1回31.25mg、62.5mg又は125mgを1日1回又は2回投与した際の薬物動態、有効性及び安全性を確認する多施設共同、非盲検試験を実施した（n＝19）。肺血行動態パラメータを測定した17例における、投与12週時のベースラインからの各肺血行動態パラメータの変化量は以下のとおりであった¹⁹⁾。

   肺血行動態パラメータのベースラインからの変化量

   	平均変化量	95%信頼区間
   肺血管抵抗係数 （dyn・sec・m2/cm5）	－300	－576，－24
   平均肺動脈圧（mmHg）	－8.0	－12.2，－3.7
   心係数（L/min/m2）	0.50	－0.20，1.21

ボセンタンはエンドセリンET_A及びET_Bの両受容体に非選択的に結合するエンドセリン受容体拮抗薬である。両受容体を阻害することにより、ET-1による血管収縮、細胞増殖及び肥大、細胞外マトリックス産生等を抑制する。

ボセンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のET-1刺激による収縮（ET_A受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンS6c刺激による収縮（ET_B受容体媒介性）を阻害し、そのpA₂はそれぞれ7.2及び6.0であった²⁰⁾。

ボセンタンはET-1のET_A及びET_B両受容体を介した細胞増殖を阻害した。自然発症高血圧ラットより採取した動脈血管平滑筋細胞及び気管平滑筋細胞のET-1刺激による細胞増殖を阻害した^21),22)。

ボセンタンはラット心臓において、虚血/再灌流時の冠血管におけるアセチルコリン誘発内皮依存性弛緩反応の低下を改善することにより内皮機能を高めた。また、ボセンタンは本モデルにおいて、左心室圧及び冠血流を改善することにより心筋機能を高めた。また別のモデルでは、ボセンタンは一酸化窒素合成酵素阻害剤により誘発した昇圧を抑制した^23),24)。

1. 18.5.1 肺動脈高血圧動物モデル

   ボセンタンは低酸素曝露により誘発した肺動脈高血圧動物モデルにおいて、全身血圧に影響せず平均肺動脈圧の上昇を抑制した。また、ボセンタンは低酸素の慢性曝露で誘発した右心室心筋重量比の増大並びに小肺動脈内壁の肥厚を抑制した²⁵⁾。

2. 18.5.2 食塩高血圧動物モデル

   ボセンタンはDOCA食塩高血圧ラットにおいて、左室壁の肥厚を低下させ、心内膜下の間質コラーゲン及び血管周囲のコラーゲン量を低下させた²⁶⁾。

3. 18.5.3 肺線維症動物モデル

   ボセンタンはブレオマイシンにより誘発した肺線維症動物モデルにおいて、結合組織の体積分率の上昇及び気腔の体積分率の低下を抑制した²⁷⁾。