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1. 9.1.1 重度の貧血のある患者

   ,

2. 9.1.2 低血圧の患者

3. 9.1.3 肺静脈閉塞性疾患患者

   本剤を投与しないことが望ましい。血管拡張薬を使用した場合に肺水腫の発現が報告されている。

1. 9.2.1 透析中の患者

   臨床試験では除外されている。

2. 9.2.2 重度の腎障害のある患者

   血圧及びヘモグロビンの測定を考慮すること。低血圧及び貧血が起こる可能性がある。

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   投与しないこと。類薬において重篤な肝障害の報告がある。国内第Ⅲ相臨床試験及び海外第Ⅲ相臨床試験では除外されている。,

2. 9.3.2 投与開始前の肝酵素（AST、ALT）値のいずれか又は両方が基準値上限の3倍を超える患者

   国内第Ⅲ相臨床試験及び海外第Ⅲ相臨床試験では除外されている。,

本剤の投与に際しては、以下について説明及び指導し、妊娠する可能性のある女性には本剤投与開始前及び投与中は1カ月に1回妊娠検査を実施すること。,

• 妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性
• 投与中及び投与中止後1カ月間は確実な避妊法を用いるとともに、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験（ラット及びウサギ）で下顎弓癒合異常及び心血管系異常などが報告されており、最小毒性量に基づく安全域はラットで約3倍未満、ウサギで約30倍未満であった。また、胚吸収増加などが報告されている。,

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）では、本剤は乳汁中に移行することが確認されている。また、母動物（ラット）に妊娠17日から分娩後20日まで経口投与した結果、出生児の体重の低値及び死亡の増加が認められている。

低出生体重児又は新生児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 貧血（3.9%）

   貧血、ヘモグロビン減少が起こる可能性がある。,

ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること。シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤はスプーン又は小さなコップを用いて少量の水に分散してから服用すること。さらに、使用したスプーン又は小さなコップに少量の水を再度加え、全量を確実に服用すること。調製後、直ちに服用しなかった場合は新たな薬剤を準備すること。

1. 15.1.1 成人を対象とした海外臨床試験において、月経障害、卵巣嚢胞、白血球減少症及び白血球減少に関する有害事象がプラセボ群では1.1%（2/184例）、0.0%（0/184例）、1.6%（4/249例）及び0.0%（0/249例）であったのに対し、マシテンタン10mg投与では5.1%（10/194例）、1.5%（3/194例）、2.5%（6/242例）及び0.8%（2/242例）であり、プラセボに比べ、マシテンタンで多く報告された。
   小児を対象とした海外臨床試験に参加した2歳以上の被験者において、月経障害及び白血球数低値に関する有害事象が標準治療群では2.6%（1/38例）及び2.9%（2/69例）であったのに対し、マシテンタン群では18.4%（9/49例）及び9.7%（7/72例）であり、標準治療群に比べ、マシテンタン群で多く報告された。同試験に参加し、マシテンタンを投与した2歳未満の被験者において白血球数低値が11.1%（1/9例）に認められた。また、小児を対象とした国内臨床試験において、マシテンタンを投与した症例で白血球数低値が14.3%（1/7例）に認められた。
2. 15.1.2 関連性は明確ではないが本剤投与後に精子数減少をみとめた症例が報告されており、本剤はヒトの精子形成に影響を及ぼすおそれがある。なお、他のエンドセリン受容体拮抗薬を服用した患者においても精子数減少が報告されている。

ラット及びイヌの反復投与毒性試験において、精細管萎縮又は拡張が認められた。ラットの反復投与毒性試験において、可逆的な異常精子の割合の増加が認められた。イヌの反復投与毒性試験において、精子形成の低下が認められた。

1. 16.1.1 反復投与

   2歳以上の日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者に、体重に応じた量の本剤を1日1回少なくとも10日間反復経口投与したとき、マシテンタン及び活性代謝物の薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   2歳以上の日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者に体重に応じた量の本剤を反復経口投与したときのマシテンタン及び活性代謝物の薬物動態パラメータ

   	Dose （mg）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC0-24 （ng・h/mL）
   マシテンタン
   15kg未満	3.5	230, 352	4.33, 7.48	3151, 5714
   15kg以上25kg未満	5	184	3.80	2855
   25kg以上50kg未満	7.5	250	4.02	2886
   50kg以上	10	193	3.80	2897
   活性代謝物
   15kg未満	3.5	1170, 1340	0.00, 23.33	23246, 28313
   15kg以上25kg未満	5	1000	0.00	14768
   25kg以上50kg未満	7.5	929	24.12	18521
   50kg以上	10	764	23.50	15288
   個別値（15kg未満はn=2）

   2歳以上の日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者に、体重に応じた量の本剤を1日1回12週間以上反復経口投与したとき、マシテンタン及び活性代謝物のトラフ時血漿中濃度（n＝4、平均値±標準偏差）は85.6±37.3ng/mL及び917±266ng/mLであった。6カ月以上2歳未満の日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者（n＝2）に本剤2.5mgを1日1回8週間以上反復経口投与したとき、マシテンタンのトラフ時血漿中濃度は59.4ng/mL及び83.5ng/mLであった。活性代謝物のトラフ時血漿中濃度は982ng/mL及び648ng/mLであった¹⁾。

2. 16.1.2 生物学的同等性

   健康成人に、本剤2.5mgを4錠又はマシテンタン普通錠10mgを空腹時に単回経口投与したときの、マシテンタン及び活性代謝物の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾（外国人データ）。

   

   健康成人に本剤2.5mgを4錠又はマシテンタン普通錠10mgを空腹時に単回経口投与したときのマシテンタン及び活性代謝物の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   本剤 2.5mg 4錠
   マシテンタン（n=27）a	178（41.7）	9.01（7.50 - 12.00）	5948（1271）	16.1（2.7）
   活性代謝物（n=26）b	158（35.9）	48.00（23.91 - 72.20）	20047（4529）	53.8（9.9）
   マシテンタン普通錠
   マシテンタン（n=27）	186（31.3）	8.51（5.00 - 15.00）	5666（1111）	15.7（3.0）
   活性代謝物 （n=24）	165（42.7）	48.00（23.97 - 72.18）	20324（4804）	49.6（5.7）
   平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（最小値 - 最大値） a：n＝26 for AUC0-∞ b：n＝25 for t1/2；n=24 for AUC0-∞

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人10例にマシテンタン10mg製剤を空腹時又は食後に単回経口投与した時、食後投与時のマシテンタン及び活性代謝物のAUC_0-∞、C_maxは空腹時投与と同様であり、食事の影響は認められなかった³⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 タンパク結合率

   血漿タンパク結合率は、マシテンタンは99%以上、活性代謝物は99.5%であり、主にアルブミン及びα1-酸性糖タンパク質と結合する⁴⁾。

本剤の主要な代謝はCYP酵素、主にCYP3A4及びCYP2Cファミリー（CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19）による。活性代謝物の生成は主にCYP3A4によるものであり、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19の関与はわずかであった。薬理活性を有さない代謝物の生成は主にCYP2C9によるものであり、CYP2C8、CYP2C19及びCYP3A4の関与はわずかであった。

健康成人6例に¹⁴C-マシテンタン10mgを単回経口投与した時、投与後14日間までの放射能回収率は、尿中49.7%、糞中23.9%であった。尿中にマシテンタン及び活性代謝物は排泄されなかった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者における体内動態

   健康成人8例及び軽度肝障害患者（Child-Pugh分類A）7例、中等度（Child-Pugh分類B）8例、重度（Child-Pugh分類C）8例にマシテンタン10mgを単回経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物のAUC_0-∞は肝障害患者で健康成人の66～94%であったが、t_1/2は健康成人と肝障害患者で変わらなかった⁶⁾（外国人データ）。,,

2. 16.6.2 腎機能障害患者における体内動態

   健康成人8例及び重度腎障害患者（CLcr＝15～29mL/分）8例にマシテンタン10mgを単回経口投与した時、マシテンタンのC_max及びAUC_0-∞は健康成人に比べ重度腎障害患者でそれぞれ11%及び24%高く、t_1/2は10%未満の延長であった。活性代謝物のC_max及びAUC_0-∞は健康成人よりも重度腎障害患者でそれぞれ39%及び58%高く、t_1/2は約32%延長した⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 ワルファリン

   健康成人14例に、マシテンタン10mgとワルファリン25mgを併用投与した時、マシテンタンの薬物動態にワルファリンは影響を与えなかった。また、マシテンタンはワルファリンの薬物動態に影響を与えなかった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 シルデナフィル

   健康成人12例に、マシテンタン10mgとシルデナフィル20mgを併用投与した時、マシテンタンの薬物動態にシルデナフィルは影響を与えなかった。また、マシテンタンはシルデナフィルの薬物動態に影響を与えなかった⁸⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ケトコナゾール

   健康成人12例に、ケトコナゾール400mg反復投与時にマシテンタン10mgを併用した結果、マシテンタンのC_max、t_max及びt_1/2が増加し、AUC_0-∞は約2倍に増加した。活性代謝物のC_maxは51%、AUC_0-∞は26%減少し、t_maxは48時間から72時間に延長した⁹⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 シクロスポリン

   健康成人10例に、マシテンタン10mg反復投与時にシクロスポリン100mgを併用した結果、マシテンタンのAUC_τ及びC_troughはそれぞれ10%及び38%増加したが、活性代謝物のAUC_τ及びC_troughに対する影響は認められなかった¹⁰⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 リファンピシン

   健康成人10例に、マシテンタン10mg反復投与時にリファンピシン600mgを併用した結果、マシテンタンのAUC_τ及びC_troughはそれぞれ79%及び93%減少した。活性代謝物のC_troughは17%減少したが、AUC_τに対する影響は認められなかった¹⁰⁾（外国人データ）。,

6. 16.7.6 フルコナゾール

   生理学的薬物動態モデルによる解析の結果、マシテンタン10mg単剤投与時に比べてフルコナゾール400mg/日の併用時では、マシテンタンのAUC及びC_maxがそれぞれ約3.8倍及び約1.3倍になることが推定された。活性代謝物のAUC及びC_maxはそれぞれ約1.0倍及び約0.6倍になることが推定された。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   生後3カ月以上15歳未満の肺動脈性肺高血圧症患者7例を対象に、本剤を年齢及び体重区分に応じて1.0mg（生後6カ月未満）、2.5mg（生後6カ月以上2歳未満）、3.5、5.0、7.5又は10mg（2歳以上で体重15kg未満、15～25kg、25～50kg又は50kg以上）を1日1回52週間投与したときの有効性、安全性、及び薬物動態を評価した。ベースライン時のWHO機能分類の内訳はクラスⅡが3例^注1）、肺動脈性肺高血圧症の臨床分類の内訳は特発性肺動脈性肺高血圧症が3例、先天性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症が4例であった。
   主要有効性評価項目である投与24週時の肺血管抵抗係数（PVRI）の各症例の成績は以下のとおりであり、ベースラインからの変化率の幾何平均値［95%信頼区間］は59.43［32.019,110.303］%であった¹¹⁾。

   ベースラインから投与24週時までの肺血管抵抗係数の変化

   年齢	PVRI（Wood 単位・m2）
   	ベースライン	投与24週時	変化量
   21カ月	5.3	2.7注2）	-2.6
   22カ月	6.7	1.3	-5.4
   30カ月	4.9	1.5	-3.3
   3歳	4.5	4.9	0.4
   9歳	12.3	12.1	-0.2
   11歳	17.7	20.6	2.8
   13歳	15.0	10.0	-5.0
   注1）4歳超の患者3例でのみ評価された。 注2）投与40週時に評価された。

   安全性解析対象症例7例に副作用は認められなかった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   生後1カ月以上18歳未満の肺動脈性肺高血圧症患者157例を対象に、標準治療（SoC）^注1）を対照として、本剤を年齢及び体重区分に応じて1.0mg（生後6カ月未満）、2.5mg（生後6カ月以上2歳未満）、3.5、5.0、7.5又は10mg（2歳以上で体重15kg未満、15～25kg、25～50kg又は50kg以上）で1日1回投与した。本試験は薬物動態の評価を主目的に実施し、安全性のデータも得られている。
   本試験には1歳以上2歳未満の患者9例（全例本剤群）、2歳以上の患者148例（本剤群73例、SoC群75例）が組み入れられた¹²⁾。
   注1）マシテンタン及びプロスタグランジンI₂系注射剤を除く肺動脈性肺高血圧症治療薬の単剤投与又は2剤併用投与。
   安全性解析対象症例のうち本剤群の81例中15例（18.5%）に副作用が認められた。主な副作用は、ヘモグロビン減少3例（3.7%）、頭痛2例（2.5%）、貧血2例（2.5%）であった。

マシテンタンはET_A及びET_B受容体に対して拮抗作用を示し、¹²⁵I-ET-1結合に対するIC₅₀値（平均値±標準誤差）はそれぞれ0.49±0.07nM及び391±49nMであった。活性代謝物もマシテンタンと同様の拮抗作用を示し、そのIC₅₀値はそれぞれ3.4±0.20nM及び987±92nMであった^13),14)。

マシテンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のエンドセリン（ET）-1刺激誘発収縮（ET_A受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンS6c刺激誘発収縮（ET_B受容体媒介性）を阻害し、そのpA₂値はそれぞれ7.6±0.2（ET_A受容体）及び5.9±0.2（ET_B受容体）であった¹³⁾。

1. 18.3.1 肺高血圧モデル

   マシテンタンはモノクロタリン誘発肺高血圧ラットにおいて、心拍数に影響することなく平均肺動脈圧を低下させ、また、肺動脈肥大及び右室肥大を抑制した。さらに、生存率を改善した^13),15)。

2. 18.3.2 高血圧モデル

   マシテンタンはDahl食塩感受性（Dahl-S）高血圧ラット及び酢酸デオキシコルチコステロン（DOCA）食塩高血圧ラットにおいて、心拍数に影響することなく平均動脈圧を低下させた^13),16)。

3. 18.3.3 肺線維症モデル

   マシテンタンはブレオマイシン誘発肺線維症ラットにおいて、右室肥大及び肺ヒドロキシプロリン含量を抑制した¹⁷⁾。