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1. 9.1.1 重度の貧血のある患者

   ,

2. 9.1.2 コントロール不良の不整脈又はコントロール不良の高血圧（安静時血圧＞160/100mmHg）のある患者

   これらの患者における安全性及び有効性は確立していない。

3. 9.1.3 肺静脈閉塞性疾患患者

   本剤を投与しないことが望ましい。血管拡張薬を使用した場合に肺水腫の発現が報告されている。

4. 9.1.4 脳梗塞・脳出血の既往歴が最近6カ月以内にある患者

   これらの患者における安全性及び有効性は確立していない。

5. 9.1.5 網膜色素変性症患者

   ホスホジエステラーゼ（PDE）の遺伝的障害を持つ症例が少数認められる。

6. 9.1.6 陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

   タダラフィルの薬理作用により勃起が起こり、その結果陰茎に痛みを引き起こす可能性がある。

7. 9.1.7 持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者
8. 9.1.8 出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

   タダラフィルのin vitro試験でニトロプルシドナトリウム（NO供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

9. 9.1.9 重症の左室流出路閉塞、体液減少、自律神経障害に伴う低血圧や安静時低血圧等を有する患者

   本剤は血管拡張作用を有するため一過性の軽度の血圧低下があらわれる場合がある。

10. 9.1.10 出血の危険因子（ビタミンK拮抗薬等の抗凝固療法、抗血小板療法、結合組織疾患に伴う血小板機能異常、経鼻酸素療法）を有する患者

    出血の危険性が高まるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害患者

   投与しないこと。タダラフィルの血漿中濃度が上昇し、また透析によるクリアランスの促進は期待されない。また、これらの患者は臨床試験では除外されている。,

2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎障害患者

   クレアチニンクリアランスが60mL/分未満又は慢性腎障害の徴候が見られる日本人患者は本剤の臨床試験では除外されている。

1. 9.3.1 重度の肝障害患者

   投与しないこと。他のERAにおいて重篤な肝障害の報告がある。これらの患者は臨床試験では除外されている。,

2. 9.3.2 軽度又は中等度の肝障害患者

   肝酵素（AST、ALT）値のいずれか又は両方が基準値上限の1.5倍を超える患者は本剤の臨床試験では除外されている。,

本剤の投与に際しては、以下について説明及び指導し、妊娠する可能性のある女性には本剤投与開始前及び投与中は1カ月に1回妊娠検査を実施すること。,
（1）妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性
（2）投与中及び投与中止後1カ月間は確実な避妊法を用いるとともに、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること

• 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。,
  1. 9.5.1 マシテンタン

     動物実験（ラット及びウサギ）で下顎弓癒合異常及び心血管系異常などが報告されており、最小毒性量に基づく安全域はラットで約3倍未満、ウサギで約30倍未満であった。また、胚吸収増加などが報告されている。

• 本剤投与中は授乳しないことが望ましい。
  1. 9.6.1 マシテンタン

     動物実験（ラット）では、マシテンタンは乳汁中に移行することが確認されている。また、母動物（ラット）に妊娠17日から分娩後20日まで経口投与した結果、出生児の体重の低値及び死亡の増加が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 貧血（6.5%）

   貧血、ヘモグロビン減少が起こる可能性がある。,

2. 11.1.2 過敏症

   発疹（1.1%）、蕁麻疹（頻度不明）、顔面浮腫（0.5%）、剥脱性皮膚炎（頻度不明）、Stevens-Johnson症候群（頻度不明）等があらわれることがある。

ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること。シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 マシテンタン
   1. (1) 海外臨床試験において、月経障害、卵巣嚢胞、白血球減少症及び白血球減少に関する有害事象がプラセボ群では1.1%（2/184例）、0.0%（0/184例）、1.6%（4/249例）及び0.0%（0/249例）であったのに対し、マシテンタン10mg投与では5.1%（10/194例）、1.5%（3/194例）、2.5%（6/242例）及び0.8%（2/242例）であり、プラセボに比べ、マシテンタンで多く報告された。
   2. (2) 関連性は明確ではないがマシテンタン投与後に精子数減少をみとめた症例が報告されており、マシテンタンはヒトの精子形成に影響を及ぼすおそれがある。なお、他のERAを服用した患者においても精子数減少が報告されている。
2. 15.1.2 タダラフィル
   1. (1) 勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルの市販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作等の重篤な心血管系障害がタダラフィル投与後に発現している。これらの多くが心血管系のリスクファクターを有している患者であった。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしにタダラフィル投与後に認められたものもあった。その他は、タダラフィルを投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、タダラフィル、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組合せ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。
   2. (2) 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において男性勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている。⁶⁾これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた。⁷⁾
      外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性（肺動脈性肺高血圧症に使用された症例は除く）を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害剤の投与から消失半減期（T_1/2）の5倍の期間内（タダラフィルの場合約4日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている。⁸⁾,
   3. (3) 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国においてタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている。^9),10)
   4. (4) 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国においてタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力低下又は突発性難聴が報告されている。これらの患者では、耳鳴りやめまいを伴うことがある。
   5. (5) アルコール飲用時にタダラフィルを投与した外国の臨床薬理試験（タダラフィル10mg、20mg）において、アルコール血中濃度、タダラフィルの血漿中濃度のいずれも相互に影響を受けなかったが、アルコールを高用量（0.7g/kg）飲用した被験者において、めまいや起立性低血圧が報告された。
3. 15.1.3 マシテンタン・タダラフィル配合錠

   肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験において、肺動脈性肺高血圧症治療薬による治療歴のない65歳超の患者に本剤の投与開始から1カ月以内に心不全事象（4例）が発現した。4例のうち2例は本剤投与中に回復し、残りの2例は他の有害事象［肺静脈閉塞性疾患の新規診断（治験実施計画書の規定による投与中止）及び貧血］により本剤の投与を中止した。

1. 15.2.1 マシテンタン

   ラット及びイヌの反復投与毒性試験において、精細管萎縮又は拡張が認められた。ラットの反復投与毒性試験において、可逆的な異常精子の割合の増加が認められた。イヌの反復投与毒性試験において、精子形成の低下が認められた。

2. 15.2.2 タダラフィル

   25mg/kg/day以上の用量でタダラフィルをイヌに3～12カ月間連日経口投与した毒性試験において、精巣重量の低下、精細管上皮の変性、精巣上体の精子数の減少が認められた。ヒトにおける精子形成能に対する影響を検討した外国臨床試験の一部では平均精子濃度の減少が認められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値はいずれの試験においても変化が認められなかった。¹¹⁾

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) マシテンタン

      健康成人に、本剤（マシテンタン／タダラフィルとして10mg／40mg）又はオプスミット錠10mg及びタダラフィル40mg（単剤併用）を空腹時に単回投与したときのマシテンタン及びマシテンタンの活性代謝物の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。本剤投与時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは単剤併用時と類似しており、生物学的同等性の基準を満たす製剤である。¹²⁾（外国人データ）

      

      

      健康成人に本剤（配合錠）又はオプスミット錠10mg及びタダラフィル40mg（単剤併用）を空腹時に単回投与したときの血漿中マシテンタン及びマシテンタンの活性代謝物の薬物動態パラメータ

      薬物動態パラメータ	平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲）
      	マシテンタン		活性代謝物
      	配合錠 （34例）	単剤併用 （34例）	配合錠 （34例）	単剤併用 （34例）
      tmax（h）	10.0 （2.48-10.2）	10.0 （3.55-12.0）	48.0 （24.0-72.0）	48.0 （24.0-72.0）
      Cmax（ng/mL）	210 （39.7）	206 （32.6）	187 （36.4）	191 （51.2）
      AUC∞（ng・h/mL）	5934 （1384） （33例）	5903 （1490） （33例）	22638 （5688） （33例）	22500 （5222） （33例）
      t1/2（h）	13.9 （2.87） （33例）	14.6 （2.67） （33例）	50.7 （9.99） （33例）	49.4 （6.92） （33例）

   2. (2) タダラフィル

      健康成人に、本剤（マシテンタン／タダラフィルとして10mg／40mg）又はオプスミット錠10mg及びタダラフィル40mg（単剤併用）を空腹時に単回投与したときのタダラフィルの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。本剤投与時の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは単剤併用時と類似しており、生物学的同等性の基準を満たす製剤である。¹²⁾（外国人データ）

      

      健康成人に本剤（配合錠）又はオプスミット錠10mg及びタダラフィル40mg（単剤併用）を空腹時に単回投与したときの血漿中タダラフィルの薬物動態パラメータ

      薬物動態パラメータ	平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲）
      	配合剤（34例）	単剤併用（34例）
      tmax（h）	3.00（1.00-24.0）	2.50（1.00-7.00）
      Cmax（ng/mL）	545（143）	610（120）
      AUC∞（ng・h/mL）	20733（7511） （33例）	20913（7174） （33例）
      t1/2（h）	22.8（7.76） （33例）	22.7（7.26） （33例）

1. 16.2.1 食事の影響
   1. (1) マシテンタン

      健康成人16例に本剤を空腹時又は食後に単回投与したとき、空腹時と比較して、食後投与時のマシテンタン及びマシテンタンの活性代謝物のAUC_∞及びC_maxは同程度であった。¹²⁾（外国人データ）

   2. (2) タダラフィル

      健康成人16例に本剤を空腹時又は食後に単回投与したとき、空腹時と比較して、食後投与時のタダラフィルのAUC_∞は同程度であったが、C_maxは45%増加した。¹²⁾（外国人データ）

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率
   1. (1) マシテンタン

      血漿蛋白結合率は、マシテンタンは99%以上、マシテンタンの活性代謝物は99.5%であり、主にアルブミン及びα1-酸性糖蛋白と結合する。¹³⁾

   2. (2) タダラフィル

      タダラフィルの血漿蛋白結合率は94%（in vitro、平衡透析法）であり、主にアルブミン及びα1-酸性糖蛋白と結合する。

1. 16.4.1 マシテンタン

   健康成人6例に¹⁴C-マシテンタン10mgを単回経口投与した時、血漿中にはマシテンタン未変化体、活性代謝物、カルボン酸体が認められた。血漿中の活性代謝物及びカルボン酸体とマシテンタン未変化体の放射能比はそれぞれ約190％及び約20%であった。¹⁴⁾（外国人データ）
   マシテンタンの主要な代謝はCYP酵素、主にCYP3A4及びCYP2Cファミリー（CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19）による。活性代謝物の生成は主にCYP3A4によるものであり、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19の関与はわずかであった。薬理活性を有さない代謝物の生成は主にCYP2C9によるものであり、CYP2C8、CYP2C19及びCYP3A4の関与はわずかであった。

2. 16.4.2 タダラフィル

   健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mgを単回経口投与したとき、血漿中には主にタダラフィル未変化体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体が認められた。血漿中のメチルカテコール体はメチルカテコールグルクロン酸抱合体の10%未満であった。（外国人データ）

1. 16.5.1 マシテンタン

   健康成人6例に¹⁴C-マシテンタン10mgを単回経口投与した時、投与後14日間までの放射能回収率は、尿中49.7%、糞中23.9%であった。尿中にマシテンタン及びマシテンタンの活性代謝物は排泄されなかった。¹⁴⁾（外国人データ）

2. 16.5.2 タダラフィル

   健康成人6例に¹⁴C-タダラフィル100mgを単回経口投与したときの、投与後312時間までの放射能回収率は糞便中60.5%、尿中36.1%であった。糞便中には主にメチルカテコール体、カテコール体、尿中には主にメチルカテコールグルクロン酸抱合体及びカテコールグルクロン酸抱合体が認められた。（外国人データ）

1. 16.6.1 肝機能障害患者
   1. (1) マシテンタン

      健康成人8例及び軽度肝障害患者（Child-Pugh分類A）7例、中等度（Child-Pugh分類B）8例、重度（Child-Pugh分類C）8例にマシテンタン10mgを単回経口投与した時、マシテンタン及びマシテンタンの活性代謝物のAUC_0-∞は肝障害患者で健康成人の66～94%であったが、t_1/2は健康成人と肝障害患者で変わらなかった。¹⁵⁾（外国人データ）

   2. (2) タダラフィル

      健康成人8例及び肝障害患者25例^注2）にタダラフィル10mg^注1）を単回経口投与したとき、軽度肝障害患者（Child-Pugh class A）と中等度肝障害患者（Child-Pugh class B）のAUC_0-∞は健康成人とほぼ同様であった。¹⁶⁾（外国人データ）
      注1）本剤の承認用量は1日1回1錠（マシテンタンとして10mg及びタダラフィルとして40mg）である。
      注2）軽微肝障害（脂肪肝が認められた患者）、n=8：軽度肝障害（Child-Pugh class A）、n=8：中等度肝障害（Child-Pugh class B）、n=8：重度肝障害（Child-Pugh class C）、n=1。

2. 16.6.2 腎機能障害患者
   1. (1) マシテンタン

      健康成人8例及び重度腎障害患者（CL_cr＝15～29mL/分）8例にマシテンタン10mgを単回経口投与した時、マシテンタンのC_max及びAUC_0-∞は健康成人に比べ重度腎障害患者でそれぞれ11%及び24%高く、t_1/2は10%未満の延長であった。活性代謝物のC_max及びAUC_0-∞は健康成人よりも重度腎障害患者でそれぞれ39%及び58%高く、t_1/2は約32%延長した。¹⁵⁾（外国人データ）

   2. (2) タダラフィル

      健康成人12例、軽度腎障害患者（CL_cr=51～80mL/min）8例、中等度腎障害患者（CL_cr=31～50mL/min）8例にタダラフィル5mg及び10mg^注1）を単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約100%及び20～30%増加した。¹⁶⁾（外国人データ）
      血液透析を受けている末期腎不全患者16例にタダラフィル5mg、10mg及び20mg^注1）を単回経口投与したとき、AUC_0-∞及びC_maxは健康成人のそれぞれ約109%及び41%増加した。¹⁶⁾（外国人データ）

3. 16.6.3 高齢者
   1. (1) マシテンタン

      高齢者でのマシテンタンの薬物動態は検討されていない。
      肺動脈性肺高血圧症患者にマシテンタン10mgを24週間経口投与した時、年齢の増加に伴いマシテンタン及びマシテンタンの活性代謝物のトラフ時血漿中濃度が高くなる傾向が認められた。¹⁷⁾（外国人データ）

   2. (2) タダラフィル

      健康高齢者12例（65～78歳）及び健康若年者12例（19～45歳）にタダラフィル10mg^注1）を単回経口投与したとき、C_maxは高齢者と若年者とでほぼ同様であったが、高齢者のAUC_0-∞は若年者に比べ約25%高値であった。¹⁶⁾（外国人データ）

1. 16.7.1 マシテンタン
   1. (1) ワルファリン

      健康成人14例に、マシテンタン10mgとワルファリン25mgを併用投与した時、マシテンタンの薬物動態にワルファリンは影響を与えなかった。また、マシテンタンはワルファリンの薬物動態に影響を与えなかった。¹⁸⁾（外国人データ）

   2. (2) シルデナフィル

      健康成人12例に、マシテンタン10mgとシルデナフィル20mgを併用投与した時、マシテンタンの薬物動態にシルデナフィルは影響を与えなかった。また、マシテンタンはシルデナフィルの薬物動態に影響を与えなかった。¹⁹⁾（外国人データ）

   3. (3) ケトコナゾール

      健康成人12例に、ケトコナゾール400mg反復投与時にマシテンタン10mgを併用した結果、マシテンタンのC_max、t_max及びt_1/2が増加し、AUC_0-∞は約2倍に増加した。活性代謝物のC_maxは51%、AUC_0-∞は26%減少し、t_maxは48時間から72時間に延長した。²⁰⁾（外国人データ）

   4. (4) シクロスポリン

      健康成人10例に、マシテンタン10mg反復投与時にシクロスポリン100mgを併用した結果、マシテンタンのAUC_τ及びC_troughはそれぞれ10%及び38%増加したが、活性代謝物のAUC_τ及びC_troughに対する影響は認められなかった。²¹⁾（外国人データ）

   5. (5) リファンピシン

      健康成人10例に、マシテンタン10mg反復投与時にリファンピシン600mgを併用した結果、マシテンタンのAUC_τ及びC_troughはそれぞれ79%及び93%減少した。活性代謝物のC_troughは17%減少したが、AUC_τに対する影響は認められなかった。²¹⁾（外国人データ）,

   6. (6) フルコナゾール

      生理学的薬物動態モデルによる解析の結果、マシテンタン10mg単剤投与時に比べてフルコナゾール400mg/日の併用時では、マシテンタンのAUC及びC_maxがそれぞれ約3.8倍及び約1.3倍になることが推定された。活性代謝物のAUC及びC_maxはそれぞれ約1.0倍及び約0.6倍になることが推定された。

2. 16.7.2 タダラフィル
   1. (1) 経口ケトコナゾール

      健康成人12例にケトコナゾール400mg（1日1回経口投与、国内未発売）とタダラフィル20mg^注1）を併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxは、それぞれ312%及び22%増加した。（外国人データ）
      健康成人11例にケトコナゾール200mg（1日1回経口投与）とタダラフィル10mg^注1）を併用投与したとき、タダラフィルのAUC_0-∞及びC_maxはそれぞれ107%及び15%増加した。（外国人データ）

   2. (2) リトナビル

      健康成人16例にリトナビル500mg又は600mg（1日2回）とタダラフィル20mg^注1）を併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは30%低下したが、AUC_0-∞は32%増加した。（外国人データ）
      健康成人8例にリトナビル200mg（1日2回）とタダラフィル20mg^注1）を併用投与したとき、タダラフィルのC_maxは同程度であったが、AUC_0-∞は124%増加した。（外国人データ）,

   3. (3) ボセンタン

      健康成人15例にタダラフィル40mg（1日1回）及びボセンタン125mg（1日2回）を10日間併用投与した。投与1日目におけるタダラフィルのAUC及びC_maxは本剤を単独投与時の値と同程度であったが、投与10日目におけるタダラフィルのAUC及びC_maxは本剤を単独投与時の値と比べてそれぞれ41.5%及び26.6%低下した。一方、本剤によるボセンタンのAUC及びC_maxに対する影響は認められなかった。（外国人データ）

   4. (4) ジゴキシン

      健康成人20例にジゴキシン0.25mgを1日1回反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル40mgを1日1回10日間反復経口投与した結果、本剤によるジゴキシンのAUC、C_max及びC_minに対する明らかな影響は認められなかった。（外国人データ）

   5. (5) α遮断剤

      健康成人18例にドキサゾシン8mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル20mg^注1）を単回経口投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ9.81mmHg及び5.33mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.64mmHg及び2.78mmHgであった。（外国人データ）
      健康成人45例にドキサゾシン（4mgまで漸増）とタダラフィル5mg^注1）を1日1回反復経口投与したとき、ドキサゾシンの血圧降下作用に増強がみられた。この試験において、失神等の症状を伴う血圧変化に関する有害事象がみられた。（外国人データ）
      健康成人18例にタムスロシン0.4mgを反復経口投与時の定常状態で、タダラフィル10mg又は20mg^注1）を単回投与したとき、立位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ2.3mmHg及び2.2mmHg、臥位の収縮期及び拡張期血圧の最大下降量はそれぞれ3.2mmHg及び3.0mmHgであり、明らかな血圧への影響は認められなかった。（外国人データ）
      健康成人39例にタムスロシン0.4mgとタダラフィル5mg^注1）を1日1回反復経口投与したとき、明らかな血圧への影響は認められなかった。（外国人データ）

   6. (6) 経口避妊薬

      健康成人26例に経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mg含有製剤）とタダラフィル40mgを21日間併用投与した結果、エチニルエストラジオールのAUC及びC_maxは、経口避妊薬とプラセボを併用投与したときの値と比べてそれぞれ26%及び70%増加した。タダラフィル併用投与時とプラセボ併用投与時でレボノルゲストレルの血漿中濃度に統計学的に有意な差は認められなかった。（外国人データ）

   7. (7) その他の薬剤

      他剤（ニザチジン、制酸配合剤）又はアルコールがタダラフィル（10又は20mg^注1））に及ぼす影響について検討した結果、ニザチジン、制酸配合剤又はアルコールによるタダラフィルの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。また、タダラフィル（10又は20mg^注1））が他剤（ミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン及びアムロジピン）又はアルコールに及ぼす影響について検討した結果、タダラフィルによるミダゾラム、テオフィリン、ワルファリン、アムロジピン又はアルコールの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。（外国人データ）

1. 17.1.1 AC-077A301試験（A DUE試験）（国際共同第Ⅲ相試験）

   肺動脈性肺高血圧症患者186例（日本人患者8例を含む）を対象に、マシテンタン10mg単剤及びタダラフィル40mg単剤それぞれに対する本剤の有効性及び安全性を比較した、多施設共同、ランダム化、二重盲検実薬対照、並行群間試験を実施した。ベースライン時に服用しているERA及びPDE5阻害剤の1日総投与量は下表のとおりであった。

   ベースライン時のERA及びPDE5阻害剤の規定用量

   	薬剤名	1日総投与量
   ERA	マシテンタン	10mg
   	ボセンタン	250mg
   	アンブリセンタン	10mg
   PDE5阻害剤	タダラフィル	40mg
   	シルデナフィル	60～120mg注1）
   	バルデナフィル注2）	10mg
   注1）国内承認用量60mg/日 注2）肺動脈性肺高血圧症治療薬としては国内未承認

   主要評価項目である、16週間の二重盲検投与期間終了（End of Double-Blind Treatment：EDBT）時の肺血管抵抗（PVR）のベースラインからの変化比は、未治療及びERA既治療層ではマシテンタン単剤投与群と比較して本剤群で相対的に29%減少した。また、未治療及びPDE5阻害剤既治療層ではタダラフィル単剤投与群と比較して本剤群で相対的に28%減少した。

   EDBT時のPVRのベースラインからの変化

   	未治療又はERA既治療層		未治療又はPDE5阻害剤既治療層
   	マシテンタン単剤投与群（35例）	本剤群（70例）	タダラフィル単剤投与群（44例）	本剤群（86例）
   ベースラインのPVR（dyn.sec/cm5）の平均値（標準偏差）	815.9 （401.22）	834.3 （630.93）	802.1 （551.98）	884.7 （640.34）
   EDBT時のベースラインからの変化量（dyn.sec/cm5）の平均値（標準偏差）	-162.0 （240.33）	-370.5 （428.79）	-180.8 （237.46）	-384.5 （396.24）
   EDBT時のベースラインからの変化比（幾何平均値）	0.77	0.55	0.78	0.56
   治療効果（調整95%信頼区間）注3）		0.71（0.61, 0.82）		0.72（0.64, 0.80）
   調整両側p値注4）		<0.0001		<0.0001
   注3）EDBT時のPVRのベースラインからの変化比の対数値を応答変数、投与群、ベースラインのPAH治療を固定効果、ベースラインのPVRの対数値を共変量とした共分散分析を、中間解析前後のデータそれぞれに対して適用し、両結果を統合することにより、治療効果［中央値不偏推定値（調整済み繰返し95%CI）］及びp値を算出した。 注4）有意水準5%（両側）、本剤群の各単剤群に対する優越性がいずれも示された場合に、本剤の有効性が検証されたとみなすこととされた。

   主な副次評価項目であるEDBT時の6分間歩行距離（6MWD）のベースラインからの変化量は、各単剤投与群と比較して本剤群で改善傾向が認められた。²²⁾

   EDBT時の6MWDのベースラインからの変化

   	未治療又はERA既治療層		未治療又はPDE5阻害剤既治療層
   	マシテンタン単剤投与群（35例）	本剤群（70例）	タダラフィル単剤投与群（44例）	本剤群（86例）
   ベースラインの6MWD（m）の平均値（標準偏差）	347.2 （88.82）	354.3 （103.49）	361.8 （70.44）	351.0 （98.85）
   EDBT時のベースラインからの変化量（m）の平均値（標準偏差）	38.5 （70.42）	52.9 （88.23）	15.9 （45.04）	43.4 （78.03）
   治療効果（調整95%信頼区間）注5）		16.04 （-17.0, 49.08）		25.37 （-0.93, 51.59）
   注5）投与群、ベースラインのPAH治療を固定効果、ベースラインの6MWDを共変量とした共分散分析を、中間解析前後のデータそれぞれに対して適用し、両結果を統合することにより、治療効果［中央値不偏推定値（調整済み繰返し95%CI）］を算出した。

   本剤を投与された185例中69例（37.3%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、頭痛19例（10.3%）、浮腫/体液貯留17例（9.2%）、貧血12例（6.5%）、悪心7例（3.8%）、鼻閉7例（3.8%）、筋肉痛6例（3.2%）、呼吸困難5例（2.7%）、低血圧5例（2.7%）等であった。

マシテンタンはエンドセリン（ET）_A及びET_B受容体に対して拮抗作用を示し、¹²⁵I-ET-1結合に対するIC₅₀値（平均値±標準誤差）はそれぞれ0.49±0.07nM及び391±49nMであった。活性代謝物もマシテンタンと同様の拮抗作用を示し、そのIC₅₀値はそれぞれ3.4±0.20nM及び987±92nMであった。^23),24)
タダラフィルは、肺血管系における主要なcGMP分解酵素であるPDE5を選択的に阻害し、cGMP濃度を増加させることで、肺血管平滑筋の弛緩及び肺血管の拡張を誘導する。

マシテンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のET-1刺激誘発収縮（ET_A受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンS6c刺激誘発収縮（ET_B受容体媒介性）を阻害し、そのpA₂値はそれぞれ7.6±0.2（ET_A受容体）及び5.9±0.2（ET_B受容体）であった。²⁴⁾

タダラフィルは、ヒト遺伝子組み換えPDE5を約1nMのIC₅₀値で阻害し、PDE6、PDE11及びその他のPDEサブタイプと比較して、それぞれ780、14及び9000倍以上の選択性を示した。²⁵⁾

低酸素/Sugen-5416誘発性肺高血圧症モデルラットにマシテンタン及びタダラフィルを併用投与すると、それぞれを単独で投与した場合と比較し、平均肺動脈圧の低下の増強が認められた。²⁶⁾