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1. 9.1.1 胃腸障害のある患者

   下痢、鼓腸、腹痛等の消化器症状を増強するおそれがある。

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者

   腎機能の程度に応じて投与量を適宜減量することから、腎機能を定期的に検査すること。腎機能が悪化するおそれがある。,

2. 9.2.2 重度の腎機能障害患者

   臨床試験におけるクレアチニンクリアランス30mL/min/1.73m²未満の患者は少数である。

1. 9.3.1 肝機能障害のある患者

   肝機能が悪化するおそれがある。肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

男性患者で受胎を希望する場合には、事前に本剤の投与を中止し、3ヵ月間は避妊するよう適切に指導すること。動物試験で、ミグルスタット投与により雄性生殖器重量及び精子形成の低下、並びに受胎率の低下が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で次世代児において胚の発生や、胎児及び新生児の発育を抑制する作用が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

1. 9.7.1 成長期の患者では、投与中は定期的に身長及び体重をモニタリングし、投与継続の可否を慎重に検討すること。小児において、本剤投与の初期段階で成長遅延が報告されている。
2. 9.7.2 4歳未満のニーマン・ピック病C型患者を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 重度の下痢（頻度不明）

   下痢が高頻度に報告されており、重度の下痢も報告されているので、下痢が認められた場合には、食事内容の変更（炭水化物を多く含む食事を避けるなど）、本剤の投与時期を食事時間から離す、止瀉薬を投与する、本剤を一時的に減量するなどの適切な処置を行うこと。,

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 PTPシートから取り出す際には、指の腹で押し出さず、裏面の目印箇所からシートを剥がした後、ゆっくりと指の腹で押し出すこと。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人24例にミグルスタット100mgを食後及び絶食下で単回経口投与し、投与後36時間まで経時的に血漿中濃度を測定したときの薬物動態パラメータは下表の通りであった。食後投与では、絶食下投与と比較してC_maxは36％低下し、AUC_0-∞は14％低下した。²⁾（外国人データ）

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
   食後	843 （36.5%）	9320 （20.3%）	4.50 （1.50-8.00）	8.00 （19.3%）
   絶食下	1328 （24.6%）	10868 （20.0%）	2.5 （1.00-4.00）	7.78 （24.7%）
   n＝24、数値は幾何平均値（変動係数）、ただし、tmaxは中央値（範囲）

   健康成人8例にミグルスタット100mgを絶食下で単回経口投与し、投与後48時間まで経時的に血漿中濃度を測定したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下図及び下表の通りであった³⁾。

   

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）	CL/F （mL/min）
   100mg	1380 （19.9%）	10310 （6.6%）	2.25 （1-3）	8.52 （11.1%）	161.6 （6.6%）
   n＝8、数値は幾何平均値（変動係数）、ただし、tmaxは中央値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   ニーマン・ピック病C型患者に対し、ミグルスタット1回200mg 1日3回を1ヵ月間反復経口投与した12歳以上の6例及びミグルスタットを体表面積で用量調整して1ヵ月間投与した12歳未満の4例の薬物動態パラメータは下表の通りであった⁴⁾。（外国人データ）

   用法・用量	n	Cmax （ng/mL）	AUC0-8h （ng・h/mL）	tmax （h）
   12歳以上
   1回200mg 1日3回	6	2698 （22.9%）	16412 （19.5%）	3.00 （0.75-4.00）
   12歳未満（用法・用量は体表面積で補正）
   1回200mg 1日3回	1	2075	11975	4.00
   1回200mg 1日2回	2	3505	20725	4.00
   		3086	17040	3.08
   1回200mg 1日1回（午前） 1回100mg 1日1回（午後）	1	2223	15866	4.00
   12歳以上：幾何平均値（変動係数）、ただし、tmaxは中央値（範囲） 12歳未満：個々の患者の数値

1. 16.3.1 脳脊髄液中濃度

   ゴーシェ病Ⅲ型患者にミグルスタットを1ヵ月間反復経口投与した後の脳脊髄液中濃度は、12歳以上の患者で血漿中濃度の37～42％、12歳未満の患者で血漿中濃度の31～67％であった⁵⁾。（外国人データ）

2. 16.3.2 蛋白結合率

   In vitro試験においてタンパク結合率を検討した結果、血漿蛋白との結合は認められず、赤血球に対する結合率（平均値）は38.8％であった⁶⁾。

In vitro試験において、各CYP分子種（CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4及び4A11）に対する阻害作用を検討した結果、CYP1A2及び2E1ではわずかな阻害作用が認められたが、他のCYP分子種では阻害は認められなかった⁷⁾。

［¹⁴C］-ミグルスタット100mgを健康成人6例に単回投与したとき、放射能の83％が尿中、12％が便中から回収された。尿中及び便中から数種類の代謝物が同定された。尿中に多量に存在した代謝物はミグルスタットグルクロニドで、投与量の5％に相当する。⁸⁾（外国人データ）

1. 16.6.1 高齢者での体内動態

   65歳を超える高齢患者での検討は行っていない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者における体内動態

   肝機能障害患者での検討は行っていない。

3. 16.6.3 腎機能障害患者における体内動態

   ファブリー病患者16例にミグルスタットを1回100mg 1日1回あるいは2回投与した時の補正クレアチニンクリアランスに対するミグルスタット経口投与の見かけのクリアランス（CL/F）は下表の通りであった。腎機能障害患者においてミグルスタットに対する全身曝露量が増加する。⁹⁾（外国人データ）,,

   クレアチニンクリアランス （mL/min/1.73m2）	CL/F（mL/min）
   	n	平均	標準偏差
   80以上	8	182.56	40.18
   50以上80未満	3	106.70	19.65
   30以上50未満	3	88.70	11.23
   30未満	2	60.74	4.99

1. 17.1.1 国内第III相試験

   国内で実施したニーマン・ピック病C型成人患者（1例）を対象として忍容性を検討した第III相試験で、ミグルスタット1回100mg 1日3回（開始用量）を14日間投与後、1回200mg 1日3回（維持用量）に増量し、計6ヵ月間投与したところ、因果関係が認められた有害事象は軽度の下痢1件のみであった。下痢は投与開始2日目より発現し、ミグルスタットの継続投与中に軽快したが、回復することなく持続している。¹⁰⁾
   国内で実施した安全性を検討した第III相試験2試験で、小児患者1例を含むニーマン・ピック病C型患者4例において、12ヵ月（1例）又は6ヵ月（3例）までに発現した副作用は、下痢4例（100％）5件、体重減少2例（50％）2件、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加1例（25％）1件、鼓腸1例（25％）1件、傾眠1例（25％）1件、痙性麻痺1例（25％）1件、振戦1例（25％）1件、発疹1例（25％）1件、睡眠障害1例（25％）1件、甲状腺機能低下症1例（25％）1件、二次性高血圧1例（25％）1件であった。

2. 17.1.2 外国第II相試験

   英国と米国で12歳以上のニーマン・ピック病C型患者29例を対象とした無作為化並行群間オープンラベル比較対照試験でミグルスタット（本剤）投与群（20例）は1回200mg 1日3回、12ヵ月間経口投与し、対照群（9例）は非投与（標準的な治療）とした。別途、小児サブスタディとして、12歳未満の小児患者（12例）に本剤を体表面積に応じて12ヵ月投与した。その後延長試験として12ヵ月間本剤を投与し、さらに延長継続期間（試験終了まで）も設定し継続した（12歳以上の患者では最長68ヵ月、小児患者では最長52ヵ月投与）。
   12ヵ月時点の有効性の主要評価項目である水平方向の衝動性眼球運動速度の変化量±標準偏差は－0.431±0.938ms/deg、非投与群で0.074±0.823ms/degであった。小児患者では12ヵ月時点の水平方向の衝動性眼球運動速度の変化量±標準偏差は－0.465±0.401ms/degであった。本剤投与の19例及び小児サブスタディ10例（4歳以上12歳未満対象）について、嚥下機能、歩行指数及び認知機能検査の全てが悪化しなかった患者又は水平方向の衝動性眼球運動のみが悪化した患者を安定とみなしたところ、12歳以上では68％（13/19例）が安定化し、12歳未満では80％（8/10例）が安定化した。¹¹⁾
   12歳以上の本剤投与群20例に12歳未満の小児サブスタディで本剤を投与した12例を加えた32例において、12ヵ月までに発現した主な副作用は、下痢25例（78％）、鼓腸17例（53％）、腹痛11例（34％）、体重減少11例（34％）、振戦6例（19％）、腹部膨満4例（13％）、食欲減退4例（13％）、嘔吐3例（9％）、腹部不快感3例（9％）、振戦増悪2例（6％）、錯感覚2例（6％）、嗜眠2例（6％）等であった。

ミグルスタットは、ニーマン・ピック病C型において蓄積するスフィンゴ糖脂質の生合成経路において、グルコシルセラミド合成酵素を阻害してグルコシルセラミドの生成を抑制する¹²⁾。

ニーマン・ピック病C型モデルマウスにミグルスタット（1200mg/kg/日）を反復経口投与したところ、神経症状（企図振戦及び運動失調）発現の遅延、生存期間の延長、小脳の細胞構造の維持及び脳におけるガングリオシド蓄積の抑制が認められた¹³⁾。