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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。下記のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されているが、胚・胎児毒性及び催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 重篤な感染症（頻度不明）

   ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある。重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと。,,,,

2. 11.1.2 重篤な過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー（血管浮腫、蕁麻疹、発疹等）等の重篤な過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 無菌的に希釈調製を行うこと。本剤は1回使い切りのバイアル製剤である。
2. 14.1.2 調製前に本剤を目視で確認すること。本剤は無色～淡黄色の澄明な溶液であり、半透明の微粒子を含むことがある。大きい粒子や変色又は濁りが認められた場合は使用しないこと。
3. 14.1.3 日局生理食塩液250mL点滴バッグから20mLを抜き取り、廃棄する。本剤20mLをバイアルから抜き取り、日局生理食塩液250mL点滴バッグに加え、穏やかに混合する。
4. 14.1.4 調製後、室温で保管する場合は30℃、10時間を超えないこと。
5. 14.1.5 希釈液は凍結させないこと。

1. 14.2.1 投与前に希釈液に粒子状物質及び変色がないか目視で確認すること。
2. 14.2.2 本剤の希釈液を1時間以上かけて投与すること。
3. 14.2.3 調製後10時間以内に投与を完了すること。
4. 14.2.4 本剤は無菌・パイロジェンフリーで蛋白結合性の低いインラインフィルター（ポアサイズ0.2μm）を用いて投与すること。
5. 14.2.5 他の薬剤と同じ静注ラインで同時注入はしないこと。
6. 14.2.6 未使用残液については適切に廃棄すること。

1. 15.1.1 *局面型皮疹を有する乾癬患者における国内第Ⅲ相臨床試験（CNTO1959PSO3004）では、グセルクマブ皮下投与用製剤を投与した180例中13例（7.2%）が52週までに抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で1例（1/180例、0.6%）に中和抗体が認められた。膿疱性乾癬患者又は乾癬性紅皮症患者における国内第Ⅲ相臨床試験（CNTO1959PSO3005）ではグセルクマブ皮下投与用製剤を投与した21例中に抗グセルクマブ抗体陽性は認められなかった。また、掌蹠膿疱症患者における国内第Ⅲ相臨床試験（CNTO1959PPP3001）では、グセルクマブ皮下投与用製剤を投与した156例中4例（2.6%）が52週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。この症例に中和抗体は認められなかった。
   局面型皮疹を有する乾癬患者における海外臨床試験では、1734例中104例（6.0%）が抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で7例（7/1734例、0.4%）に中和抗体が認められた。
   潰瘍性大腸炎患者における国際共同第Ⅱb/Ⅲ相試験（CNTO1959UCO3001）では523例中61例（11.7%）が寛解維持試験の44週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。その中で11例（11/523例、2.1%）に中和抗体が認められた。
   クローン病における国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（CNTO1959CRD3001）では634例中30例（4.7%）が48週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。その中で2例（2/634例、0.3%）に中和抗体が認められた。クローン病における国際共同第Ⅲ相試験（CNTO1959CRD3004）では273例中24例（8.8%）が48週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。その中で3例（3/273例、1.1%）に中和抗体が認められた。クローン病における国内第Ⅲ相試験（CNTO1959CRD3003）では37例中1例（2.7%）が48週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。この症例に中和抗体は認められなかった。
2. 15.1.2 *乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験の結果、グセルクマブ皮下投与用製剤投与群180例（161人年）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、0.62/100人年（1/180例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。
   乾癬患者を対象とした海外臨床試験の48週までの併合解析の結果（グセルクマブ皮下投与用製剤投与例数1367例、1019人年）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、0.29/100人年（3/1367例）であった。併合解析での悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、一般人口で予測される発現率と同様であった［標準化発生比：0.68（95%信頼区間：0.14，2.00）］。非黒色腫皮膚癌の発現率は、0.59/100人年（6/1367例）であった。
   掌蹠膿疱症患者を対象とした国内臨床試験の52週までの結果（グセルクマブ皮下投与用製剤投与例数157例、135人年）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、0.74/100人年（1/157例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は、認められなかった。
   潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同第Ⅱb/Ⅲ相試験における寛解導入試験の12週までの結果（グセルクマブ点滴静注製剤投与例数548例）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現割合は、0.2%（1/548例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現割合は、0.4%（2/548例）であった。
   クローン病患者を対象とした国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験及び国内第Ⅲ相試験における導入期12週（グセルクマブ点滴静注製剤投与）までに、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を含む）は認められなかった。,

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人に本剤200mg、600mg^※及び1200mg^※を単回静脈内投与したとき、血清中グセルクマブ濃度は、約18～20日の消失半減期で低下した。¹⁾

   

   日本人健康成人に本剤を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値（SD））

   用量	200mg （6例）	600mg※ （6例）	1200mg※ （6例）
   Cmax （μg/mL）	71.6 （7.97）	216 （22.3）	369 （35.3）
   AUC∞ （μg・day/mL）	798 （152）	2637 （439）	5136 （905）
   t1/2 （day）	18.4 （2.5）	20.0 （2.3）	18.7 （2.1）
   ※本剤の承認用量は1回200mgである。

• 〈潰瘍性大腸炎〉

1. 16.1.2 反復投与

   潰瘍性大腸炎患者に導入投与として本剤200mgを0、4及び8週に静脈内投与したとき、8週時点の平均最高血清中濃度は68.6μg/mLであった。^2),3)

• 〈クローン病〉

1. 16.1.3 *反復投与

   クローン病患者に導入投与として本剤200mgを0、4及び8週に静脈内投与したとき、8週時点の平均最高血清中濃度は70.5μg/mLであった。^4),5),6)

局面型皮疹を有する外国人乾癬患者において、ミダゾラム［CYP3A4基質］、ワルファリン［CYP2C9基質］、オメプラゾール［CYP2C19基質］、デキストロメトルファン［CYP2D6基質］及びカフェイン［CYP1A2基質］）をグセルクマブ皮下投与用製剤200mg単回皮下投与と併用した結果、これら基質薬の曝露量に明らかな変動は認められなかった。⁷⁾

• 〈潰瘍性大腸炎〉
  1. 17.1.1 第Ⅱb/Ⅲ相国際共同臨床試験（UCO3001試験、寛解導入試験2）

     既存治療［6-メルカプトプリン（6-MP）、アザチオプリン（AZA）又はコルチコステロイド］又はadvanced therapy［TNFα拮抗薬、ベドリズマブ（遺伝子組換え）又はトファシチニブ］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症^注1）の活動期潰瘍性大腸炎患者736例（日本人61例）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。本剤200mg又はプラセボを0、4、8週に点滴静注した。Modified Mayoスコアが5～9点であった701例（日本人58例）において、主要評価項目である12週時点のclinical remission^注2）が得られた被験者の割合は、プラセボ群の7.9%に対し、本剤200mg群で22.6%であった。^3),8)
     注1）Modified Mayoスコアが4～9点であり、直腸出血サブスコアが1点以上かつ内視鏡所見サブスコアが2点以上である患者
     注2）排便回数サブスコアが0又は1、直腸出血サブスコアが0、及び内視鏡サブスコアが0又は1で（排便回数サブスコアが寛解導入試験のベースラインから増加していない場合）内視鏡検査の所見で脆弱化が認められない。

     投与12週後のclinical remission

     投与量	プラセボ	200mg
     Clinical remission rate（12週時）	7.9% （22/280例）	22.6% （95/421例）
     群間差 ［95%信頼区間］a	－	14.9% b ［9.9%, 19.9%］
     a：ADT不応歴の有無及びベースライン時のステロイド併用の有無を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel法 b：p<0.001、対プラセボ群、advanced therapy不応歴の有無及びベースライン時のステロイド併用の有無を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定

     本剤200mgの副作用発現頻度は、13.0%（57例/440例）であった。主な副作用は、発疹5例（1.1%）、頭痛5例（1.1%）、関節痛4例（0.9%）、好中球数減少3例（0.7%）、気道感染3例（0.7%）であった。

• 〈クローン病〉
  1. 17.1.2 *第Ⅱ/Ⅲ相国際共同臨床試験（CRD3001）
     1. (1) 第Ⅲ相国際共同試験（GALAXI 2）

        既存治療［コルチコステロイド、6-メルカプトプリン（6-MP）、アザチオプリン（AZA）又はメトトレキサート（MTX）］又は生物学的製剤［TNFα拮抗薬又はベドリズマブ（遺伝子組換え）］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の活動期クローン病患者524例（日本人25例）^注1）を対象とした二重盲検比較試験（treat-through試験）を実施した。プラセボ群では、プラセボを0、4、8週に点滴静注（IV）し、その後、12週からプラセボを4週間隔で皮下投与（SC）した。本剤群では、本剤200mgを0、4、8週に点滴静注し、その後、16週から本剤100mgを8週間隔、又は12週から本剤200mgを4週間隔で皮下投与した。ウステキヌマブ群では、ウステキヌマブ6mg/kgを0週に点滴静注し、その後90mgを8週間隔で皮下投与した。Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease（SES-CD）スコアが6以上（孤立性回腸炎を有する患者では4以上）であった508例（日本人25例）において、主要評価項目（co-primary endpoints）である①12週時点のclinical response^注2）及び48週時点のclinical remission^注3）、②12週時点のclinical response^注2）及び48週時点のendoscopic response^注4）が認められた被験者の割合は、それぞれプラセボ群で11.8%、5.3%に対し、本剤200mg IV→100mg SC 8週間隔投与群で49.0%、39.2%、200mg IV→200mg SC 4週間隔投与群で54.8%、38.4%であった。また、ウステキヌマブ群では、それぞれ46.2%、30.1%であった。^5),9)
        注1）SES-CDスコアに係る選択基準改訂前に組み入れられた、SES-CDスコアが6未満（孤立性回腸炎を有する患者では4未満）の被験者を含む
        注2）CDAIスコアがベースラインから100ポイント以上低下又はCDAIスコア150未満
        注3）CDAIスコア150未満
        注4）SES-CDスコアがベースラインから50%以上改善又はSES-CDスコアが2以下

        主要評価項目（co-primary endpoints）

        	プラセボ	200mg IV →100mg SC 8週間隔投与	200mg IV →200mg SC 4週間隔投与
        主要評価項目①：clinical response rate（12週時）及びclinical remission rate（48週時）
        達成割合	11.8% （9/76例）	49.0% （70/143例）	54.8% （80/146例）
        群間差 ［95%信頼区間］a	－	38.1% ［27.3%, 48.9%］	42.8% ［31.6%, 53.9%］
        主要評価項目②：clinical response rate（12週時）及びendoscopic response rate（48週時）
        達成割合	5.3% （4/76例）	39.2% （56/143例）	38.4% （56/146例）
        群間差 ［95%信頼区間］a	－	33.7% ［24.1%, 43.2%］	32.9% ［23.5%, 42.4%］
        a：p<0.001、対プラセボ群、有意水準両側5%、ベースライン時のCDAIスコア（300以下、300超）、ベースライン時のSES-CDスコア（12以下、12超）、生物学的製剤による治療で効果不十分又は忍容性がない（該当、非該当）及びベースライン時のコルチコステロイド使用の有無を層別因子としたMantel-Haenszel法による信頼区間及び共通リスク差の検定、固定順序法（主要評価項目①、②を200mg IV→200mg SC 4週間隔投与群、200mg IV→100mg SC 8週間隔投与群の順で評価）による多重性調整

        本剤200mg IV→100mg SC 8週間隔投与群の副作用発現頻度は、18.9%（28例/148例）であった。主な副作用は、トランスアミナーゼ上昇4例（2.7%）、関節痛2例（1.4%）であった。
        本剤200mg IV→200mg SC 4週間隔投与群の副作用発現頻度は、30.4%（45例/148例）であった。主な副作用は、気道感染7例（4.7%）、注射部位反応5例（3.4%）、頭痛4例（2.7%）、関節痛3例（2.0%）、トランスアミナーゼ上昇2例（1.4%）であった。

     2. (2) 第Ⅲ相国際共同試験（GALAXI 3）

        既存治療［コルチコステロイド、6-メルカプトプリン（6-MP）、アザチオプリン（AZA）又はメトトレキサート（MTX）］又は生物学的製剤［TNFα拮抗薬又はベドリズマブ（遺伝子組換え）］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の活動期クローン病患者525例（日本人23例）^注1）を対象とした二重盲検比較試験（treat-through試験）を実施した。プラセボ群では、プラセボを0、4、8週に点滴静注（IV）し、その後、12週からプラセボを4週間隔で皮下投与（SC）した。本剤群では、本剤200mgを0、4、8週に点滴静注し、その後、16週から本剤100mgを8週間隔、又は12週から本剤200mgを4週間隔で皮下投与した。ウステキヌマブ群では、ウステキヌマブ6mg/kgを0週に点滴静注し、その後90mgを8週間隔で皮下投与した。SES-CDスコアが6以上（孤立性回腸炎を有する患者では4以上）であった513例（日本人23例）において、主要評価項目（co-primary endpoints）である①12週時点のclinical response^注2）及び48週時点のclinical remission^注3）、②12週時点のclinical response^注2）及び48週時点のendoscopic response^注4）が認められた被験者の割合は、それぞれプラセボ群で12.5%、5.6%に対し、本剤200mg IV→100mg SC 8週間隔投与群で46.9%、33.6%、本剤200mg IV→200mg SC 4週間隔投与群で48.0%、36.0%であった。また、ウステキヌマブ群では、それぞれ47.3%、25.0%であった。^6),9)
        注1）SES-CDスコアに係る選択基準改訂前に組み入れられた、SES-CDスコアが6未満（孤立性回腸炎を有する患者では4未満）の被験者を含む
        注2）CDAIスコアがベースラインから100ポイント以上低下又はCDAIスコア150未満
        注3）CDAIスコア150未満
        注4）SES-CDスコアがベースラインから50%以上改善又はSES-CDスコアが2以下

        主要評価項目（co-primary endpoints）

        	プラセボ	200mg IV →100mg SC 8週間隔投与	200mg IV →200mg SC 4 週間隔投与
        主要評価項目①：clinical response rate（12週時）及びclinical remission rate（48週時）
        達成割合	12.5% （9/72例）	46.9% （67/143例）	48.0% （72/150例）
        群間差 ［95%信頼区間］a	－	34.2% ［23.2%, 45.3%］	35.0% ［23.5%, 46.5%］
        主要評価項目②：clinical response rate（12週時）及びendoscopic response rate（48週時）
        達成割合	5.6% （4/72例）	33.6% （48/143例）	36.0% （54/150例）
        群間差 ［95%信頼区間］a	－	27.9% ［18.7%, 37.1%］	30.8% ［21.3%, 40.3%］
        a：p<0.001、対プラセボ群、有意水準両側5%、ベースライン時のCDAIスコア（300以下、300超）、ベースライン時のSES-CDスコア（12以下、12超）、生物学的製剤による治療で効果不十分又は忍容性がない（該当、非該当）及びベースライン時のコルチコステロイド使用の有無を層別因子としたMantel-Haenszel法による信頼区間及び共通リスク差の検定、固定順序法（主要評価項目①、②を200mg IV→200mg SC 4週間隔投与群、200mg IV→100mg SC 8週間隔投与群の順で評価）による多重性調整

        本剤200mg IV→100mg SC 8週間隔投与群の副作用発現頻度は、23.6%（35例/148例）であった。主な副作用は、注射部位反応6例（4.1%）、気道感染4例（2.7%）、頭痛3例（2.0%）であった。
        本剤200mg IV→200mg SC 4週間隔投与群の副作用発現頻度は、20.5%（31例/151例）であった。主な副作用は、注射部位反応5例（3.3%）、気道感染5例（3.3%）、トランスアミナーゼ上昇3例（2.0%）、関節痛3例（2.0%）、頭痛3例（2.0％）であった。

  2. 17.1.3 *第Ⅲ相国内臨床試験（CRD3003）

     既存治療［6-メルカプトプリン（6-MP）、アザチオプリン（AZA）又はコルチコステロイド］又は生物学的製剤［TNFα拮抗薬又はベドリズマブ（遺伝子組換え）］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症の活動期クローン病患者38例を対象とした非盲検、単群試験を実施した。本剤200mgを0、4、8週に点滴静注し、その後、12週から200mgを4週間隔で皮下投与した。①12週時点のclinical response^注1）及び48週時点のclinical remission^注2）、②12週時点のclinical response^注1）及び48週時点のendoscopic response^注3）が認められた被験者の割合は、それぞれ71.1%（27/38例）、44.7%（17/38例）であった。¹⁰⁾
     注1）CDAIスコアがベースラインから100ポイント以上低下又はCDAIスコア150未満
     注2）CDAIスコア150未満
     注3）SES-CDスコアがベースラインから50%以上改善又はSES-CDスコアが2以下
     本剤群の副作用発現頻度は、13.2%（5例/38例）であった。

In vitro試験において、本剤はヒトインターロイキン（IL）-23を構成するp19サブユニットに、高い特異性及び親和性で結合しIL-12Rβ1及びIL-23Rで構成されるIL-23受容体複合体へのIL-23の結合を阻害した。^11),12)

本剤は、in vitro試験において、IL-23によって活性化されるナチュラルキラー細胞及びヘルパーT細胞などの免疫担当細胞の細胞内シグナル伝達並びにIL-17A、IL-17F及びIL-22の分泌を抑制した。¹²⁾また、炎症組織でのIL-23の主な産生細胞である骨髄系細胞上の免疫グロブリンFcγ受容体I（CD64）に結合し、同時に産生されるIL-23を捕捉した。¹³⁾