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1. 9.1.1 心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   本剤の17α-hydroxylase/C_17,20-lyase（CYP17）阻害作用に伴う鉱質コルチコイド濃度の上昇により、高血圧、低カリウム血症及び体液貯留があらわれる可能性がある。

2. 9.1.2 低カリウム血症の患者又は合併症等により低カリウム血症を起こすおそれのある患者

   低カリウム血症が発現、又は増悪するおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）

   投与しないこと。,

2. 9.3.2 中等度の肝機能障害患者（Child-PughスコアB）

   血漿中濃度が上昇するおそれがある。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 心障害

   心不全（0.5%）等の重篤な心障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害

   劇症肝炎（頻度不明）があらわれることがある。また、AST増加（7.1%）、ALT増加（7.4%）、ビリルビン上昇（1.4%）等を伴う肝機能障害があらわれ、肝不全に至ることがある。,

3. 11.1.3 **低カリウム血症（14.0％）

   痙攣、筋力低下等の症状を伴う低カリウム血症があらわれることがあり、QT延長、Torsade de Pointesを含む不整脈に至った例が報告されている。異常が認められた場合にはカリウムの補給や本剤の休薬等、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 血小板減少（0.8%）
5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 スピロノラクトン併用時に、PSAの上昇が認められた症例が報告されている。スピロノラクトンは、アンドロゲン受容体と結合しPSAを上昇させる可能性がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤250mg、500mg及び1,000mg^注）を絶食下で単回経口投与したとき、アビラテロンの血漿中濃度は投与後1.5～2.0時間（中央値）に最高濃度に達し、14.2～16.6時間（平均値）の消失半減期で消失した。血漿中アビラテロンのC_max及びAUC_∞は、用量比を若干下回る増加を示した。¹⁾

   

   健康成人に本剤250mg～1,000mgを単回経口投与したときの血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ［平均値（標準偏差）］

   薬物動態 パラメータ	250mg	500mg	1,000mg
   n	30	30	30
   Cmax （ng/mL）	53.2 （48.6）	90.5 （75.0）	172.1 （150.4）
   AUC∞ （ng・h/mL）	294 （290）	494 （434）	822 （616）
   tmax （h）	2.0 ［1.0-4.0］	2.0 ［1.0-4.0］	1.5 ［1.0-4.0］
   t1/2 （h）	14.2 （5.1）	15.1 （6.1）	16.6 （6.9）
   tmax：中央値［範囲］

2. 16.1.2 反復投与

   前立腺癌患者に、本剤250mg、500mg及び1,000mg^注）を食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に反復経口投与したとき、血漿中アビラテロン濃度は用量によらず、投与後7日目までに定常状態に達した。反復経口投与による累積率は用量によらず1.3～1.7であった。また、プレドニゾロン併用投与時の血漿中アビラテロンのC_max及びAUC₂₄は、用量によらず、本剤単剤投与時と大きく異ならなかった。²⁾

   前立腺癌患者に本剤250mg～1,000mgを反復経口投与したときの血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ［平均値（標準偏差）］

   投与量（mg）		250	500	1,000	1,000
   投与時期		食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後		食事の1時間以上前	食事の2時間以上後
   n		9	6	6	6
   Cmax （ng/mL）	1日目 （本剤単独）	121.3 （37.9）	385.7 （181.5）	185.7 （104.4）	788.8 （343.2）
   	7日目 （本剤単独）	183.6 （69.8）	625.5 （253.2）	205.4 （97.2）	949.5 （338.1）
   	15日目 （プレドニゾロン併用）	168.8 （83.0）	542.2 （231.4）	166.4 （70.9）	999.7 （386.2）
   tmax （h）	1日目 （本剤単独）	3.00 ［1.97-5.92］	2.95 ［2.00-3.95］	2.00 ［0.57-2.95］	2.50 ［0.98-3.97］
   	7日目 （本剤単独）	2.97 ［1.77-3.05］	1.99 ［1.98-5.98］	2.00 ［1.03-4.05］	2.46 ［1.98-3.25］
   	15日目 （プレドニゾロン併用）	2.08 ［0.97-10.30］	2.46 ［1.97-3.22］	1.98 ［0.95-2.95］	2.97 ［1.95-4.02］
   AUC24 （ng・h/mL）	1日目 （本剤単独）	516.0 （114.4）	1,698.0 （830.1）	869.7 （523.9）	2,724.7 （1109.8）
   	7日目 （本剤単独）	708.8 （164.7）	2,348.8 （774.8）	1,137.6 （524.4）	3,924.6 （1137.2）
   	15日目 （プレドニゾロン併用）	673.2 （131.7）	2,235.8 （1100.2）	964.8 （375.1）	3,955.7 （1260.0）
   tmax：中央値［範囲］

1. 16.2.1 生物学的同等性

   アビラテロン酢酸エステル250mg^注）素錠とアビラテロン酢酸エステル250mg^注）及び500mg^注）フィルムコーティング（FC）錠は生物学的に同等であることが、健康成人102例を対象に実施した単回経口投与クロスオーバー試験により確認されている³⁾。（外国人データ）

   健康成人にアビラテロン酢酸エステル250mg素錠4錠、250mgFC錠4錠又は500mgFC錠2錠（1,000mg）を空腹時単回経口投与したときの血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ［平均値（標準偏差）］及び生物学的同等性評価パラメータの幾何平均値の比（FC錠/素錠）

   薬物動態 パラメータ	アビラテロン酢酸エステル			250mgFC錠/250mg素錠 （90%信頼区間）（%）	500mgFC錠/250mg素錠 （90%信頼区間）（%）
   	250mg素錠 1,000mg	250mgFC錠 1,000mg	500mgFC錠 1,000mg
   n	100	100	101	99	99
   Cmax （ng/mL）	107 （76.2）	99.4 （63.6）	112 （73.6）	92.96 （84.98-101.69）	102.77 （93.95-112.43）
   AUClast （ng・h/mL）	629 （468）	553 （323）	632 （415）	90.68 （84.42-97.40）	100.77 （93.82-108.24）
   tmax （h）	2.00 ［1.00-6.02］	2.00 ［1.00-6.03］	2.00 ［1.00-12.00］	－	－
   t1/2 （h）	16.3 （4.3）※	16.6 （8.0）※	16.5 （4.3）	－	－
   n：解析対象例数 AUClast：最終定量可能時間までのAUC tmax：中央値［範囲］ ※n=99

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人に本剤1,000mg^注）を食後（低脂肪食又は高脂肪食）に単回経口投与したとき、絶食時投与と比較して、血漿中アビラテロンのC_max及びAUC_∞は、それぞれ7倍及び5倍（低脂肪食）、17倍及び10倍（高脂肪食）増加した⁴⁾。（外国人データ）
   
   日本人及び外国人健康成人に本剤1,000mgを、食事1時間前（投与法B：投与4時間後に食事摂取）及び食事の2時間後（投与法C：投与2時間後に食事摂取、投与法D：投与4時間後に食事摂取）に単回経口投与したとき、空腹時投与（投与法A）と比較して、血漿中アビラテロンのC_max及びAUC_∞は、それぞれ2及び1.6倍、12及び7.5倍、10及び7倍増加した⁵⁾。

アビラテロンの血漿蛋白結合率は99.8%であった（in vitro、平衡透析法）。みかけの分布容積は4,150Lであった。^6),7)

健康成人に¹⁴C-アビラテロン酢酸エステルを単回経口投与^注）したとき、アビラテロン酢酸エステルは速やかにアビラテロンに加水分解された。アビラテロンは主として肝臓で代謝され、血漿中総放射能の92%はアビラテロンの代謝物であった。血漿中の主要な代謝物は、アビラテロン硫酸抱合体及びN-オキシドアビラテロン硫酸抱合体であり、それぞれ血漿中総放射能の43%を占めた。⁸⁾（外国人データ）

健康成人に¹⁴C-アビラテロン酢酸エステルを単回経口投与^注）したとき、投与後264時間までに投与した放射能の88%が糞中に、5%が尿中に排泄された。糞中には、主にアビラテロン酢酸エステル及びアビラテロンとして排泄され、それぞれ投与量の55%及び22%を占めた。⁸⁾ （外国人データ）

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度（Child-Pugh スコア A）及び中等度（Child-Pugh スコア B）の肝機能障害患者に、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、血漿中アビラテロンのAUCは、肝機能正常被験者と比較してそれぞれ11%及び260%増加した⁹⁾。（外国人データ）

   肝機能正常被験者並びに軽度及び中等度肝機能障害患者に本剤1,000mgを単回経口投与したときの血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ［平均値（標準偏差）］

   薬物動態 パラメータ	肝機能正常 被験者	軽度 肝機能障害患者	中等度 肝機能障害患者
   n	8	8	8
   tmax （h）	1.75 ［1.0-3.0］	2.0 ［0.5-3.0］	1.5 ［1.0-2.0］
   Cmax （ng/mL）	85.7 （46.6）	71.9 （40.2）	297 （258）
   AUClast （ng・h/mL）	321 （166）	355 （191）	1,530 （1,350）
   tmax：中央値［範囲］

   重度（Child-Pughスコア C）の肝機能障害患者に、アビラテロン酢酸エステル懸濁液125mg（錠剤62.5mgに相当）^注）を単回経口投与したとき、肝機能正常被験者［懸濁液2,000mg（錠剤1,000mgに相当）］^注）と比較して、用量で規格化した血漿中アビラテロンのAUC_∞は597%増加した¹⁰⁾。（外国人データ）,

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   血液透析を受けている末期腎疾患を有する被験者に、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、血漿中アビラテロンのC_max及びAUC_lastは腎機能正常被験者と比較して増加しなかった¹¹⁾。（外国人データ）

1. 16.7.1 デキストロメトルファン

   転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者に本剤1,000mg（プレドニゾン併用）とCYP2D6の基質であるデキストロメトルファンを併用投与したとき、デキストロメトルファン単剤投与時と比較して、デキストロメトルファンのAUC_lastは200%増加した¹²⁾。また、デキストロメトルファンの活性代謝物であるデキストルファンのAUCは33%増加した。（外国人データ）

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人にCYP3A4の誘導作用を有するリファンピシンを6日間反復投与後、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、アビラテロンのAUC_∞は55%減少した¹³⁾。（外国人データ）

3. 16.7.3 その他の薬剤
   1. (1) テオフィリン
      mCRPC患者に本剤1,000mg（プレドニゾン併用）とCYP1A2の基質であるテオフィリンを併用投与したとき、テオフィリンのC_max及びAUC_lastはテオフィリン単剤投与時と同様であった¹²⁾。（外国人データ）
   2. (2) ケトコナゾール
      健康成人にCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾールを本剤1,000mgと併用投与したとき、アビラテロンのC_max及びAUC_lastは本剤単剤投与時と同様であった¹⁴⁾。（外国人データ）
   3. (3) ピオグリタゾン
      健康成人にCYP2C8の基質であるピオグリタゾンを本剤1,000mgと併用投与したとき、ピオグリタゾンのAUCは46%増加し、その活性代謝物であるM-Ⅲ、M-ⅣのAUCはそれぞれ10%減少した¹⁵⁾。（外国人データ）
4. 16.7.4 In vitro

   アビラテロン酢酸エステルはP-gpを阻害し、アビラテロン及びその主要代謝物は肝取り込みトランスポーターであるOATP1B1を阻害した^16),17)。

注）承認用法・用量はプレドニゾロンとの併用において、本剤1,000mgを空腹時に1日1回経口投与

• 〈去勢抵抗性前立腺癌〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅲ相臨床試験（COU-AA-302試験）

     無症候性又は軽度の症状^注1）を伴う化学療法歴のない転移性去勢抵抗性前立腺癌患者^注2）を対象に、プレドニゾン^注3）5mgの1日2回経口投与との併用下で、プラセボを対照として、本剤1,000mgを1日1回食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に連日経口投与した（有効性解析対象例は1,088例）。主要評価項目は、画像判定（中央判定）による無増悪生存期間（radiographic progression free survival、rPFS）及び全生存期間（OS）と設定された。rPFSの中央値は、本剤群では推定不能、プラセボ群では8.3カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比0.425、95%信頼区間：0.347-0.522、p値<0.0001、層別ログランク検定）。また、OSに関する中間解析（目標イベント数である773イベントの43%のイベントが発生した時点）の結果、中央値は、本剤群では推定不能、プラセボ群では27.2カ月であった（ハザード比0.752、95%信頼区間：0.606-0.934、p値=0.0097、層別ログランク検定）。¹⁸⁾
     注1）Brief Pain Inventory-Short Form（BPI-SF）の項目3のスコアが0～1（無症候性）又は2～3（軽度の症状）
     注2）肝臓等の実質臓器への転移を有する患者は除外された。
     注3）国内未承認
     
     安全性評価対象例542例中402例（74.2％）に副作用が認められた。主なものは、疲労124例（22.9％）、ほてり92例（17.0％）、低カリウム血症78例（14.4％）、高血圧69例（12.7%）、末梢性浮腫66例（12.2％）であった。,

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験（COU-AA-301試験）

     2レジメン以内で、かつ少なくとも一つはドセタキセル水和物による化学療法歴を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、プレドニゾン^注）5mgの1日2回経口投与との併用下で、プラセボを対照として、本剤1,000mgを1日1回食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に連日経口投与した（有効性解析対象例は1,195例）。主要評価項目であるOSの中間解析（目標イベント数である797イベントの69%のイベントが発生した時点）の結果、中央値は、本剤群で14.8カ月、プラセボ群で10.9カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比0.646、95%信頼区間：0.543-0.768、p値<0.0001、層別ログランク検定）。¹⁹⁾
     注）国内未承認
     
     安全性評価対象例791例中589例（74.5％）に副作用が認められた。主なものは、疲労204例（25.8％）、悪心129例（16.3%）、低カリウム血症110例（13.9％）、ほてり110例（13.9％）、末梢性浮腫94例（11.9％）であった。,

  3. 17.1.3 国内第Ⅱ相臨床試験（JPN-201試験）

     化学療法歴のない転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、プレドニゾロン5mgの1日2回経口投与との併用下で、本剤1,000mgを1日1回、食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に連日経口投与した。治療開始12週時点までのPSA奏効率（PSA値がベースラインから50%以上低下し、その時点から4週間以降の測定においてもPSA値の50%以上低下が確認された患者の割合）（12週時のPSA奏効率）は60.4%（29/48例、90%信頼区間：47.5%-72.3%）であった。²⁰⁾
     
     安全性評価対象例48例中37例（77.1％）に副作用が認められた。主なものは、糖尿病11例（22.9%）、ALT増加9例（18.8%）、AST増加9例（18.8%）、低カリウム血症8例（16.7％）、高脂血症6例（12.5%）、高血圧5例（10.4％）であった。,

  4. 17.1.4 国内第Ⅱ相臨床試験（JPN-202試験）

     ドセタキセル水和物による化学療法歴を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象に、プレドニゾロン5mgの1日2回経口投与との併用下で、本剤1,000mgを1日1回、食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に連日経口投与した。12週時のPSA奏効率は28.3%（13/46例、90%信頼区間：17.6%-41.1%）であり、90%信頼区間の下限値は閾値奏効率（20%）を下回った。²¹⁾
     
     安全性評価対象例47例中28例（59.6％）に副作用が認められた。主なものは、糖尿病6例（12.8%）、低カリウム血症5例（10.6％）、高脂血症5例（10.6%）、AST増加5例（10.6%）、高血圧4例（8.5％）であった。,

• 〈内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌〉
  1. 17.1.5 国際共同第Ⅲ相試験（PCR3011試験）

     内分泌療法未治療^注1）のハイリスクの予後因子を有する^注2）前立腺癌患者を対象に、本剤及びプレドニゾン^注3）の併用投与（本剤群）とプラセボ^注4）（プラセボ群）を比較する二重盲検ランダム化試験を実施した（有効性解析対象例1,199例、日本人70例を含む）。本剤群では、本剤1,000mgを1日1回食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に連日経口投与し、プレドニゾン5mgを1日1回連日経口投与^注5）した。主要評価項目は、OS及びrPFSと設定された。OSの中間解析（目標イベント数である852イベントの48％のイベントが発生した時点）の結果、中央値は、本剤群では推定不能、プラセボ群では34.73カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比0.621、95％信頼区間：0.509-0.756、p値<0.0001、層別ログランク検定）。また、rPFSの解析の結果、中央値は、本剤群では33.02カ月、プラセボ群では14.78カ月であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された（ハザード比0.466、95％信頼区間：0.394-0.550、p値<0.0001、層別ログランク検定）。²²⁾
     
     注1）治験薬投与開始前3カ月以内のアンドロゲン除去療法の施行は許容された。
     注2）3つの予後因子（（1）Gleasonスコアが8以上、（2）骨スキャンで3カ所以上の骨病変あり、（3）内臓転移あり（リンパ節転移を除く））のうち、2つ以上を有する。
     注3）国内未承認
     注4）本剤のプラセボ及びプレドニゾンのプラセボを投与した。
     注5）鉱質コルチコイド過剰による有害事象が発現した際には、5mg/日ずつ増量可能とされた。

     

     

安全性評価対象例597例（日本人35例を含む）中336例（56.3％）に副作用が認められた。主なものは、高血圧110例（18.4％）、低カリウム血症83例（13.9％）、ALT増加70例（11.7％）、AST増加60例（10.1％）、ほてり41例（6.9％）、末梢性浮腫25例（4.2％）であった。,

アビラテロン酢酸エステルは生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、アンドロゲン合成酵素である17α-hydroxylase/C_17,20-lyase（CYP17）活性を阻害する。
In vitroにおいて、アビラテロンはヒト副腎皮質由来腫瘍細胞株（NCI-H295R）におけるテストステロンの合成を阻害した。マウス及びラットにおいてアビラテロン酢酸エステル（反復腹腔内又は経口投与）は血漿中テストステロン濃度を低下させた。^{23),24),25),26),27)}

ヒト去勢抵抗性前立腺癌患者由来の腫瘍組織片（LuCaP23CR及びLuCaP35CR）を移植した去勢マウスにおいて、アビラテロン酢酸エステルの反復腹腔内投与は腫瘍内のテストステロン及びジヒドロテストステロン含量を低下させ、腫瘍の増殖を抑制し、無増悪生存期間を延長した。²⁸⁾