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1. 9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣発作を起こすおそれがある。

2. 9.1.2 痙攣発作を起こしやすい患者（脳損傷、脳卒中等の合併又はこれらの既往歴のある患者等）

   痙攣発作を誘発するおそれがある。

3. 9.1.3 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   本剤は主として肝臓で代謝される。また、重度の肝機能障害患者に対する臨床試験は実施していない。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 痙攣発作（0.2%）,,,
2. 11.1.2 心臓障害

   狭心症（0.2%）、心筋梗塞（0.2%）、心房細動（0.2%）、心不全（0.3%）等の心臓障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 重度の皮膚障害

   中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、多形紅斑（0.3%）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 *薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

5. 11.1.5 間質性肺疾患（頻度不明）

   異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、生殖器の萎縮、変性、無精子又は精子減少が認められている。また、ラットを用いた受胎能試験において、副生殖器（凝固腺、精嚢、前立腺）の小型化、精巣上体の重量減少、精子数の減少、精子運動性の低下、交尾率及び受胎率の低下が認められている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤60^注）～240mgを単回経口投与したとき、アパルタミド及び活性代謝物（N-脱メチル体）のC_max及びAUC_infは、概ね用量に比例して増加した¹⁾。

   健康成人に本剤を単回経口投与したときの
   アパルタミドの薬物動態パラメータ

   用量 （mg）	例数	Tmaxa （h）	Cmax （µg/mL）	AUCinf （µg·h/mL）	T1/2 （h）
   60注）	6	2.50 （1.50，4.00）	0.870±0.192	63.9±13.1	138±62.0
   120注）	6	1.75 （1.00，3.00）	1.73±0.285	147±36.7	169±54.0
   240	6	3.50 （2.00，5.00）	3.12±0.745	227b±26.6	130b±36.9
   算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）、b：n=5

   健康成人に本剤を単回経口投与したときの
   N-脱メチル体の薬物動態パラメータ

   用量 （mg）	例数	Tmaxa （h）	Cmax （µg/mL）	AUCinf （µg·h/mL）	T1/2 （h）
   60注）	6	156 （120，336）	0.112±0.0396	52.3±8.81	169±70.2
   120注）	6	324 （144，504）	0.175±0.0481	105±5.67	220±77.3
   240	6	156 （120，336）	0.385±0.102	206b±34.9	167b±32.4
   算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）、b：n=5

   

   

   注）承認用法・用量は通常、成人にはアパルタミドとして1日1回240mgを経口投与する。

2. 16.1.2 反復投与

   遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者にアパルタミド240mg/日を反復経口投与したとき、血漿中アパルタミド濃度はおよそ4週間で定常状態に到達し、AUCに基づく平均累積率は3.55倍であった。定常状態におけるアパルタミドの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す²⁾。

   遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者に本剤240mg/日を反復経口投与したときのアパルタミドの薬物動態パラメータ（Cycle1 Day22）

   用量 （mg）	例数	Tmaxa （h）	Cmax （µg/mL）	AUC0-24h （µg·h/mL）
   240	6	1.44 （0.950，4.00）	7.57±1.19	122±17.5
   算術平均±標準偏差、a：中央値（範囲）

   

1. 16.2.1 絶対的バイオアベイラビリティ

   健康成人6例にアパルタミド240mgを単回経口投与したときの吸収率は高く、絶対的バイオアベイラビリティは約100%であった³⁾。（外国人データ）

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：食後投与群15例+絶食時投与群15例）本剤240mgを食後（高脂肪食）に単回経口投与したとき、絶食時と比較して、アパルタミドのT_maxは約2時間延長し、C_maxは16%減少した⁴⁾。アパルタミドのAUCに意義のある影響は認められなかった。（外国人データ）

アパルタミドは主に血清アルブミンに結合する。ヒトにおける血漿中蛋白結合率は96%であり、濃度依存性は認められなかった⁵⁾。

アパルタミドは主にCYP2C8、CYP3A及びカルボキシエステラーゼにより代謝される。なお、生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミドの代謝におけるCYP2C8及びCYP3Aの寄与率はそれぞれ、58%及び13%（単回投与）並びに40%及び37%（定常状態）と推定された⁶⁾。
健康成人6例に¹⁴C-標識体を含むアパルタミド240mgを単回経口投与したとき、投与71日後までの血漿中において、主に未変化体及びN-脱メチル体が検出された（血漿中の総放射能AUCのそれぞれ42%及び41%）³⁾。（外国人データ）

健康成人6例に¹⁴C-標識体を含むアパルタミド240mgを単回経口投与したとき、投与71日後までの尿中及び糞中に、投与量のそれぞれ65%及び24%が排泄された³⁾。また、未変化体の尿中排泄率は1.2%であった³⁾。（外国人データ）

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度（Child-Pugh分類A）又は中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）患者各8例に本剤240mgを単回経口投与したときのアパルタミド及びN-脱メチル体の血漿中曝露量は、肝機能正常被験者（8例）と同様であった⁷⁾。（外国人データ）

1. 16.7.1 イトラコナゾール、ケトコナゾール（CYP3A阻害剤）

   健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：併用群15例＋非併用群15例）、アパルタミド（240mg単回投与）とイトラコナゾール（200mg 1日1回投与）との併用により、アパルタミドのC_maxは22％減少した。AUCには影響は認められなかった⁸⁾。（外国人データ）
   生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg 1日1回投与）とケトコナゾール^注1）（400mg1日1回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるC_max及びAUCはそれぞれ38%及び51%増加すると推定された⁶⁾。
   注1）経口薬は国内未承認

2. 16.7.2 ミダゾラム（CYP3Aの基質）

   去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とミダゾラム（2mg単回投与）との併用により、ミダゾラムのC_max及びAUCはそれぞれ77%及び92%減少した⁹⁾。（外国人データ）

3. 16.7.3 オメプラゾール（CYP2C19の基質）

   去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とオメプラゾール（40mg単回投与）との併用により、オメプラゾールのC_max及びAUCはそれぞれ67%及び85%減少した⁹⁾。（外国人データ）

4. 16.7.4 ワルファリン（CYP2C9の基質）

   去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とワルファリン（10mg単回投与）との併用により、S-ワルファリンのC_max及びAUCはそれぞれ16%及び46%減少した⁹⁾。（外国人データ）

5. 16.7.5 フェキソフェナジン（P-gpの基質）

   去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団21例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とフェキソフェナジン（30mg単回投与）との併用により、フェキソフェナジンのAUCが30%減少した。C_maxに臨床的意義のある影響は認められなかった⁹⁾。（外国人データ）

6. 16.7.6 ロスバスタチン（BCRP/OATP1B1の基質）

   去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）とロスバスタチン（10mg単回投与）との併用により、ロスバスタチンのAUCが41%減少した。C_maxに臨床的意義のある影響は認められなかった⁹⁾。（外国人データ）

7. 16.7.7 その他
   1. (1) In vitro試験成績
      • アパルタミド及びN-脱メチル体はin vitroでP-gpの基質である¹⁰⁾。
      • アパルタミド及びN-脱メチル体はCYP2B6及びCYP3Aを誘導し、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aを阻害することが示されている^11),12),13)。また、P-gp、BCRP、有機カチオントランスポーター2（OCT2）、有機アニオントランスポーター3（OAT3）及び多剤・毒性化合物排出蛋白（MATE）を阻害する^10),14)。
   2. (2) ゲムフィブロジル（CYP2C8阻害剤）

      健康成人を対象とした試験において（解析対象集団：併用群15例＋非併用群15例）、アパルタミド（240mg単回投与）とゲムフィブロジル^注2）（600mg 1日2回投与）との併用により、アパルタミドのC_maxは21%減少し、AUCは68%増加した⁸⁾ 。（外国人データ）
      生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg 1日1回投与）とゲムフィブロジル^注2）（600mg 1日2回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるC_max及びAUCはそれぞれ32%及び44%増加すると推定された⁶⁾。
      注2）国内未承認

   3. (3) リファンピシン（CYP3A及びCYP2C8誘導剤）

      生理学的薬物動態モデルによるシミュレーションにおいて、アパルタミド（240mg 1日1回投与）とリファンピシン（600mg 1日1回投与）との併用により、アパルタミドの定常状態におけるC_max及びAUCは、それぞれ25%及び34%減少すると推定された⁶⁾。

   4. (4) ピオグリタゾン（CYP2C8の基質）

      去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした試験において（解析対象集団20例）、本剤（240mg 1日1回投与、定常状態）の併用は、ピオグリタゾン（15mg単回投与）のC_max及びAUCに臨床的に意義のある影響を及ぼさなかった⁹⁾。（外国人データ）

• 〈遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（ARN-509-003試験）

     前立腺特異抗原（PSA）倍加時間が10ヵ月以下^注1）の遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌^注2）患者を対象に、アンドロゲン除去療法（ADT）の併用下で、本剤とプラセボを比較することを目的とした二重盲検ランダム化試験が実施された（有効性解析対象例1207例、日本人55例）。本剤群では本剤240mgを1日1回連日経口投与した。主要評価項目は無転移生存期間（MFS）と設定された。MFSの最終解析（解析イベント数419）の結果、中央値は、本剤群40.51ヵ月、プラセボ群15.70ヵ月で、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比：0.297、95%信頼区間：0.244～0.362、層別log-rank検定：p<0.0001）。¹⁵⁾
     注1）ADTが行われている間にPSA値を少なくとも3回測定することとされ、PSA値の倍加時間が10ヵ月以下と算出された患者が組み入れられた。
     注2）①血清テストステロン値が50ng/dL未満、②PSA値が2.0ng/mL超、及び③1週間以上の測定間隔でPSA値の上昇が3回認められた去勢抵抗性前立腺癌患者が組み入れられた。なお、腸骨分岐部下の2cm未満の骨盤内リンパ節転移を有する患者は組入れ可能とされた。

     

     本剤が投与された安全性評価対象例803例（日本人34例を含む）中565例（70.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労181例（22.5%）、皮疹123例（15.3%）、甲状腺機能低下症38例（4.7%）、そう痒症33例（4.1%）、体重減少27例（3.4%）であった。

• 〈遠隔転移を有する前立腺癌〉
  1. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（PCR3002試験）

     骨転移^注1）を有し、ADT開始後6ヵ月以内^注2）の前立腺癌^注3）患者を対象に、ADT^注4）の併用下で、本剤とプラセボを比較することを目的とした二重盲検ランダム化試験が実施された（有効性解析対象例1052例、日本人51例）。本剤群では本剤240mgを1日1回連日経口投与した。主要評価項目は全生存期間（OS）及び画像判定に基づく無増悪生存期間（rPFS）と設定された。OSの中間解析（解析イベント数200）の結果、両群ともに中央値は未到達であったものの、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比：0.671、95%信頼区間：0.507～0.890、層別log-rank検定：p＝0.0053）。また、rPFSの中央値は本剤群未到達、プラセボ群22.08ヵ月で、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比：0.484、95%信頼区間：0.391～0.600、層別log-rank検定：p<0.0001）。¹⁶⁾
     注1）骨スキャンで1ヵ所以上の骨転移が確認された患者（骨病変が1ヵ所のみの場合は、CT又はMRIにおいても骨転移が確認された患者）が組み入れられた。内臓転移又はリンパ節転移のみを有する患者は除外された。
     注2）限局性前立腺癌に対するADT（ランダム化の1年前までに完了しており、合計3年以内の場合に限る）は許容された。
     注3）骨転移を有する前立腺癌に対する前治療歴として、①6サイクル以内のドセタキセル投与（最終投与がランダム化前2ヵ月以内であり、かつランダム化前に画像上の疾患進行又は血清PSA値の増加が認められていない場合に限る）、②1コースの放射線療法及び③手術は許容された。
     注4）外科的去勢術を実施していない場合には、ランダム化の14日以上前から内科的去勢術を開始することとされた。

     

     

     本剤が投与された安全性評価対象例524例（日本人28例を含む）中315例（60.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、皮疹114例（21.8%）、疲労68例（13.0%）、ほてり66例（12.6%）、そう痒症42例（8.0%）、甲状腺機能低下症25例（4.8%）であった。

アパルタミドは、アンドロゲンのアンドロゲン受容体（AR）のリガンド結合部位への結合を競合的に阻害するとともに、ARの核内移行を阻害し、ARの転写因子結合領域への結合及び標的遺伝子の転写を阻害することにより、ARを介したシグナル伝達を阻害し、アンドロゲン依存性腫瘍の増殖を抑制すると考えられる¹⁷⁾。

アパルタミドは、in vitro試験において、ヒト前立腺癌由来VCaP細胞株の増殖を抑制した。また、in vivo試験において、ARを発現させたヒト前立腺癌由来LNCaP細胞株を皮下移植した去勢重症複合型免疫不全（SCID）マウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した^{17),18),19),20)}。