医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が悪化又は再発するおそれがある。,,,

2. 9.1.2 静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者

   静脈血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある。,,,

3. 9.1.3 心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh 分類C）のある患者

   本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットでは、着床後胚損失率の増加、生存胎児数の減少及び胎児体重の減少が認められている。^1),2),

授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与については、投与の可否を慎重に判断すること。本剤とアミバンタマブ（遺伝子組換え）を併用した臨床試験において、65歳未満の患者と比較して65歳以上の患者で死亡に至った有害事象、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現割合が高い傾向が認められている。

1. 11.1.1 間質性肺疾患

   肺臓炎（1.4％）、間質性肺疾患（1.2％）があらわれることがある。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

2. 11.1.2 静脈血栓塞栓症

   肺塞栓症（6.2％、1.4％）^注1）、深部静脈血栓症（4.5％、1.4％）^注1）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。,,,

3. 11.1.3 動脈血栓塞栓症

   本剤とアミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与において、心筋梗塞（0.5%）等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝機能障害（31.8%）

   ALT、AST、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 重度の下痢（1.9%）^注2）
6. 11.1.6 重度の皮膚障害

   発疹（17.1％）^注2）、ざ瘡様皮膚炎（8.3％）^注2）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 心不全（1.0％）

   
   注1）発現頻度は、NSC3003試験におけるアミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与時、本剤単独投与時の順に記載した。なお、本剤の承認された用法・用量は、下記のとおりである。
   アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはラゼルチニブとして240mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
   注2）NCI-CTCAEのGrade 3以上の副作用頻度

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人の化学療法歴のあるEGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（5例）にラゼルチニブ240mgを1日1回反復経口投与したときの、初回投与後及び反復投与22日目の血漿中ラゼルチニブ濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。投与22日目におけるラゼルチニブのAUCに基づく累積率は3.05であった。³⁾

   

   表　ラゼルチニブの薬物動態パラメータ

   測定日 （日）	例数	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	AUC24h （ng・h/mL）
   1	5	451±260	2.07（1.98、7.98）	3,360±1,314
   22	5	568±200	3.88（1.97、8.05）	9,293±950＊
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値、最大値）、＊：4例

   また、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者にラゼルチニブ20～320mg^注）を1日1回反復経口投与したとき、ラゼルチニブのC_max及びAUCは概ね用量に比例して増加し、ラゼルチニブ投与後15日目までに定常状態に到達した。⁴⁾（外国人データ）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（24例）にラゼルチニブ240mgを単回経口投与^注）したとき、空腹時投与に対する高脂肪食投与後におけるラゼルチニブのC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比は、それぞれ0.934及び1.14であった。⁵⁾（外国人データ）

EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（4例）にラゼルチニブ240mgを単回経口投与^注）したときのラゼルチニブのみかけの分布容積は4,264Lであった。（外国人データ）ヒトにおけるラゼルチニブの血漿蛋白結合率は99.2％であった（ex vivo）。⁶⁾

ラゼルチニブは主にグルタチオンS-トランスフェラーゼM1（GSTM1）を介したグルタチオン抱合により代謝され、CYP3A4を介しても代謝される（in vitro）。
健康成人（8例）に¹⁴C標識したラゼルチニブ240mgを単回経口投与^注）したとき、投与24時間後までの血漿中には主に未変化体及び薬理活性を示さないグルタチオン抱合体の異化代謝物（M12）が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、①GSTM1非欠損型及び②GSTM1欠損型の患者でそれぞれ①41.0及び23.6%並びに②49.3及び19.6%）。⁷⁾（外国人データ）

健康成人（8例）に¹⁴C標識したラゼルチニブ240mgを単回経口投与^注）したとき、投与696時間後までの糞中及び尿中に、投与量のそれぞれ86.2％（未変化体として5％以下）及び3.54％（未変化体として0.2％未満）が排泄された。⁸⁾（外国人データ）

1. 16.6.1 肝機能障害

   ラゼルチニブ160mgを単回経口投与^注）したとき、健康成人（8例）に対する中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）患者（8例）におけるC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.796及び1.03であった。⁹⁾（外国人データ）

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人（15例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、ラゼルチニブ160mgを単回経口投与^注）したとき、ラゼルチニブ単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のラゼルチニブのC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比はそれぞれ1.19及び1.46であった。¹⁰⁾（外国人データ）

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人（16例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回反復経口投与し、ラゼルチニブ240mgを単回経口投与^注）したとき、ラゼルチニブ単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のラゼルチニブのC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比はそれぞれ0.282及び0.162であった。¹⁰⁾（外国人データ）

3. 16.7.3 エファビレンツ

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、ラゼルチニブ（240mgを1日1回反復経口投与）単独投与時^注）に対するエファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）（600mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のラゼルチニブのC_max及びAUC_tauの幾何平均値の比は、①GSTM1非欠損型及び②GSTM1欠損型の患者でそれぞれ①0.68及び0.56並びに②0.56及び0.41と推定された。¹¹⁾

4. 16.7.4 ミダゾラム

   健康成人（19例）にラゼルチニブ160mgを1日1回反復経口投与^注）し、ミダゾラム（CYP3A基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するラゼルチニブ併用投与時のミダゾラムのC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比はそれぞれ1.39及び1.47であった。¹²⁾（外国人データ）

5. 16.7.5 ロスバスタチン

   健康成人（19例）にラゼルチニブ160mgを1日1回反復経口投与^注）し、ロスバスタチン（BCRP基質）10mgを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対するラゼルチニブ併用投与時のロスバスタチンのC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比はそれぞれ2.24及び2.02であった。¹²⁾（外国人データ）

6. 16.7.6 その他
   1. (1) メトホルミン

      健康成人（19例）にラゼルチニブ160mgを1日1回反復経口投与^注）し、メトホルミン（OCT1基質）500mgを単回経口投与したとき、メトホルミン単独投与時に対するラゼルチニブ併用投与時のメトホルミンのC_max及びAUC_lastの幾何平均値の比はそれぞれ0.809及び0.943であった。¹²⁾（外国人データ）

   2. (2) その他

      ラゼルチニブはP-gpの基質である。また、ラゼルチニブはUGT1A1を阻害し、CYP1A2を誘導した（in vitro）。¹³⁾
      注）本剤の承認された用法・用量は、「ラゼルチニブとして240mgを1日1回経口投与」である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（NSC3003試験）

   化学療法歴のないEGFR遺伝子変異陽性^注1）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者1,074例（日本人78例含む）を対象に、本剤^注2）とアミバンタマブ（遺伝子組換え）^注3）との併用投与（Ami/Laz）と、オシメルチニブ（Osi）^注4）投与を比較する無作為化比較試験を実施した。
   主要評価項目である盲検下独立中央判定による無増悪生存期間［中央値（95％信頼区間）］は、Ami/Laz群で23.72カ月（19.12～27.66カ月）及びOsi群で16.59カ月（14.78～18.46カ月）であった［ハザード比：0.70、95％信頼区間：0.58～0.85、p＝0.0002（層別ログランク検定）、2023年8月11日カットオフ］。¹⁴⁾

   

   注1）EGFR遺伝子活性型変異であるエクソン19の欠失（Ex19del）変異又はエクソン21の変異（L858R）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。
   注2）240mgを1日1回経口投与した。
   注3）4週間を1サイクルとし、体重別に以下の用法及び用量で点滴静注した。
   体重80kg未満の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に700mg、8日目、15日目、22日目、2サイクル目以降の1日目、15日目に1,050mg
   体重80kg以上の場合：1サイクル目の1日目に350mg、2日目に1,050mg、8日目、15日目、22日目、2サイクル目以降の1日目、15日目に1,400mg
   注4）80mgを1日1回経口投与した。
   Ami/Laz群421例（日本人29例含む）中408例（96.9％）に副作用が認められた。主な副作用は、発疹288例（68.4％）、爪囲炎274例（65.1％）、口内炎166例（39.4％）、ざ瘡様皮膚炎132例（31.4％）、ALT増加120例（28.5％）であった。

本剤は、活性型変異（Ex19del及びL858R）を有するEGFRチロシンキナーゼ並びに活性型変異及びT790M変異を有するEGFRチロシンキナーゼに対して阻害作用を示すことにより、EGFR遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。¹⁵⁾

1. 18.2.1 in vitro試験

   本剤は、EGFR活性型変異（Ex19del）を有する非小細胞肺癌（NSCLC）由来PC9細胞株、並びにEGFR活性型変異（L858R）及びT790M変異を有するNSCLC由来H1975細胞株の増殖を抑制した。¹⁶⁾

2. 18.2.2 in vivo試験

   本剤は、PC9細胞株又はH1975細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。^17),18)本剤は、H1975細胞株を脳内に移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。¹⁹⁾ H1975細胞株又は肝細胞増殖因子（HGF）を過剰発現させたH1975細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、本剤とアミバンタマブの併用投与はそれぞれの単独投与よりも高い腫瘍増殖抑制作用を示した。²⁰⁾