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1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた胚・胎児発生に関する試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で胚・胎児死亡、着床後胚損失率高値及び催奇形性（四肢の欠損、主要血管の形態異常、骨格異常等）が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 網膜剥離（12.6%）、角膜障害（5.2%）

   網脈絡膜症、網膜剥離、角膜炎等があらわれることがある。霧視、飛蚊症、視野欠損、光視症、視力低下等が認められた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,

2. 11.1.2 高リン血症（78.5％）

   ,

3. 11.1.3 重度の爪障害

   爪甲剥離症（23.0%）、爪囲炎（11.9%）、爪ジストロフィー（8.1%）等の重度の爪障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 手足症候群（30.4%）
5. 11.1.5 急性腎障害（3.0%）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

反復投与毒性試験（ラット及びイヌ）において、高リン血症を伴う軟骨異形成及び軟組織鉱質沈着が臨床曝露量未満に相当する用量で報告されている。また、腺及び上皮構造の萎縮（歯の変化、角膜上皮の菲薄化、涙腺萎縮、被毛及び爪の変化）が認められた。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人進行固形癌又は悪性リンパ腫患者に本剤2～6mgを1日1回連日経口投与（第2及び3日目には投与せず）、並びに本剤10及び12mgを1日1回7日間経口投与後、7日間休薬（間歇経口投与）^注）したときのエルダフィチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   日本人進行固形癌又は悪性リンパ腫患者に本剤2～6mgを1日1回連日経口投与（第2及び3日目には投与せず）、並びに本剤10及び12mgを1日1回7日間経口投与後、7日間休薬（間歇経口投与）したときのエルダフィチニブの薬物動態パラメータ

   用法・用量	投与日 （日）	例数	Cmax （ng/mL）	tmax＊ （h）	AUC0-24h （ng・h/mL）
   2mg QD 連日	1	3	98.0±21.2	3.0（3.0, 6.0）	1,770±388
   	22	2	404、920	3.0、5.9	6,928、16,413
   4mg QD 連日	1	3	162±52.5	2.0（1.0, 4.0）	2,458±563
   	22	3	524±181	5.9（4.0, 7.4）	11,552±4,271
   6mg QD 連日	1	3	398±97.3	2.9（1.9, 3.9）	6,989±1,812
   	22	2	1,090、1,660	1.0、3.9	20,797、31,458
   10mg QD 間歇	1	3	521±164	2.9（2.0, 3.9）	8,935±1,935
   	29	2	350、633	7.1、7.8	7,723、12,257
   12mg QD 間歇	1	7	701±451	2.8（1.0, 4.0）	12,698±6,698
   	29	4	652±277	6.0（4.1, 23.9）	13,301±6,375
   平均値±標準偏差（2例の場合は個別値）、＊：中央値（最小値, 最大値） QD：1日1回

   

   

   エルダフィチニブのC_max及びAUC_0-24hは、概ね用量に比例して増加した。本剤8mgを1日1回連日経口投与したとき約2週間で定常状態に達し、AUC_0-24hに基づく累積率は約4倍であった²⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（16例）に本剤9mgを単回経口投与^注）したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるエルダフィチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.862及び0.936であった。（外国人データ）

エルダフィチニブのヒト血漿中タンパク結合率は99.7%であり、主にα1-酸性糖タンパク質に結合する（in vitro）。エルダフィチニブのヒト血液/血漿比は0.6であった（in vitro）³⁾。

エルダフィチニブは主にCYP2C9及びCYP3A4により代謝される（in vitro）。健康成人（8例）に¹⁴C-標識体を含むエルダフィチニブ12mgを単回経口投与^注）したとき、投与13日後までの血漿中において、主に未変化体が検出され、代謝物は認められなかった⁴⁾。（外国人データ）

健康成人（8例）に¹⁴C-標識体を含むエルダフィチニブ12mgを単回経口投与^注）したとき、投与16日後までの糞中及び尿中に、投与量のそれぞれ69%（未変化体として14～21%）及び19%（未変化体として13%）が排泄された⁵⁾。（外国人データ）

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能正常被験者（8例）、軽度の肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類A、8例）、中等度の肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類B、8例）及び重度の肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類C、2例）に本剤6mgを単回経口投与^注）したときの非結合型エルダフィチニブの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁶⁾。（外国人データ）

   肝機能障害の重症度別の非結合形エルダフィチニブの薬物動態パラメータ

   肝機能障害の程度	例数	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	幾何平均値の比［90%CI］ （肝機能障害を有する被験者/肝機能正常被験者）
   				Cmax	AUCinf
   正常	8	0.752±0.151	54.9±10.8	－	－
   軽度	8	0.711±0.133	51.7±7.82	0.961［0.834, 1.11］	0.952［0.759, 1.20］
   中等度	8	0.677±0.172	57.7±28.6	1.01［0.869, 1.17］	1.07［0.838, 1.36］
   重度	2	0.735、1.19	82.6、130	－	－
   平均値±標準偏差（2例の場合は個別値）、－：算出せず

2. 16.6.2 CYP2C9遺伝子多型を有する患者

   本剤4mgを単回経口投与^注）したとき、CYP2C9野生型遺伝子（CYP2C9^＊1/^＊1）を有する健康成人（12例）に対するCYP2C9変異型遺伝子（CYP2C9^＊1/^＊2又はCYP2C9^＊1/^＊3）を有する健康成人（7例：それぞれ5及び2例）のエルダフィチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.01及び0.947であった⁷⁾。（外国人データ）生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤9mgを1日1回経口投与^注）したとき、CYP2C9野生型遺伝子（CYP2C9^＊1/^＊1）を有する患者に対するCYP2C9変異型遺伝子（①CYP2C9^＊2/^＊2、②CYP2C9^＊2/^＊3又は③CYP2C9^＊3/^＊3）を有する患者のエルダフィチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ①1.14及び1.14、②1.25及び1.26並びに③1.47及び1.51と推定された（日本人におけるCYP2C9^＊3/^＊3の遺伝子型の頻度は0.04%である）⁸⁾。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人（17例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mg（1～11日目に1日1回反復投与）と本剤4mg（5日目に投与）^注）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のエルダフィチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ1.05及び1.34であった⁹⁾。（外国人データ）

2. 16.7.2 フルコナゾール

   健康成人（16例）にフルコナゾール（中程度のCYP2C9阻害作用と中程度のCYP3A阻害作用の両者を有する薬剤）400mg（1～11日目に1日1回反復投与）と本剤4mg（5日目に投与）^注）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するフルコナゾール併用投与時のエルダフィチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ1.21及び1.48であった⁹⁾。（外国人データ）

3. 16.7.3 カルバマゼピン

   健康成人（13例）にカルバマゼピン（弱いCYP2C9誘導作用と強いCYP3A誘導作用の両者を有する薬剤）100～300mg（15～17日目に100mg、18～20日目に200mg、21～35日目に300mgを1日1回反復投与）と本剤12mg（1及び28日目に投与）^注）を併用投与したとき、本剤単独投与時に対するカルバマゼピン併用投与時のエルダフィチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ0.654及び0.377であった¹⁰⁾。（外国人データ）

4. 16.7.4 ジゴキシン

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、ジゴキシン（P-gpの基質）単独投与時と比較して本剤併用時にジゴキシンの曝露量が上昇する可能性が示唆された¹¹⁾。

5. 16.7.5 その他
   • 健康成人（21例）にミダゾラム（CYP3A基質）2.5mg（本薬投与開始2日前及び13日目に投与）と本剤8mg（1日1回反復投与）^注）を併用投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ0.863及び0.821であった¹²⁾。（外国人データ）
   • 健康成人（16例）にメトホルミン（OCT2基質）1,000mg（本薬投与開始1日前及び14日目に投与）と本剤8mg（1日1回反復投与）^注）を併用投与したとき、メトホルミン単独投与時に対する本剤併用投与時のメトホルミンのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ1.09及び1.14であった¹²⁾。（外国人データ）
   • エルダフィチニブはP-gpの基質である（in vitro）。
     注）本剤の承認用量は、1日1回8mgを2週間経口投与、それ以降は1日1回9mgを経口投与である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（BLC3001試験）コホート1

   PD-1/PD-L1阻害剤を含む治療歴のある^注1）FGFR遺伝子異常^注2）を有する根治切除不能な尿路上皮癌患者266例（日本人27例を含む）を対象に、本剤8mgを1日1回経口投与した際の有効性及び安全性を、治験担当医師の選択する化学療法（ドセタキセル又はvinflunine）^注3）と比較することを目的とした無作為化非盲検比較試験を実施した。なお、投与後14日目の血清リン濃度が9mg/dL未満の場合、本剤を9mgまで増量し、患者の状態により適宜減量した。
   主要評価項目である全生存期間（OS）は、化学療法群と比較して本剤群で有意な延長を示した¹³⁾。
   注1）1又は2つの化学療法歴のある患者が対象とされた。術前又は術後補助療法中又は終了後12カ月以内に疾患進行が認められた場合は、1つの化学療法歴としてみなすこととされた。
   注2）FGFR3遺伝子変異（R248C、S249C、G370C又はY373C）又はFGFR融合遺伝子（FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR3-TACC3又はFGFR3-BAIAP2L1）のいずれかに該当する遺伝子異常が対象とされ、FGFR3遺伝子変異（R248C、S249C、G370C、Y373C）及びFGFR3-TACC3を有する患者が組み入れられた。
   注3）本邦ではvinflunineは未承認であるため、ドセタキセルが選択された。

   評価項目	本剤 （136例）	化学療法 （130例）
   全生存期間‡
   イベント数（%）	77（56.6）	78（60.0）
   中央値（月） （95%信頼区間）	12.06 （10.28, 16.36）	7.79 （6.54, 11.07）
   ハザード比 （95%信頼区間）§	0.64 （0.47, 0.88）
   両側p値¶	0.0050†
   †：両側有意水準：0.019 ‡：中間解析（カットオフ日：2023年1月15日） §：非層別Coxハザードモデルによる化学療法との比較 ¶：非層別ログランク検定

   

   本剤が投与された135例中（日本人14例を含む）、131例（97.0%）に副作用が認められた。主な副作用（30%以上）は、高リン血症106例（78.5%）、下痢74例（54.8%）、口内炎62例（45.9%）、口内乾燥52例（38.5%）及び手掌・足底発赤知覚不全症候群41例（30.4%）であった。

エルダフィチニブは、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のチロシンキナーゼ活性を阻害する低分子化合物である。エルダフィチニブは、変異型FGFR3（S249C等）、FGFR3融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流シグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁴⁾。

エルダフィチニブは、in vitro試験において、FGFR融合遺伝子を有するヒト膀胱がん由来RT-4及びRT-112細胞株に対して増殖抑制作用を示した。また、in vivo試験では、RT-112細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁵⁾。